Следуя определенным правилам, ученые могут подготовить архитектурные планы для создания идеальных белковых молекул, не встречающихся в реальном мире. Основываясь на этих компьютерных представлениях, ранее не существовавшие белки могут быть получены с нуля в лаборатории. Принципы, как это сделать, опубликованы в этом месяце в журнале Nature.
Ведущие авторы - д-р Нобуясу Кога и д-р Рие Тацуми-Кога, муж и жена, научная группа в лаборатории д-ра Дэвида Бейкера в Институте белкового дизайна Вашингтонского университета.
В этом проекте приняли участие сотни тысяч компьютерных энтузиастов по всему миру, которые использовали Rosetta@home для моделирования разработанных белков.
Молекулы белка начинаются как нестабильная высокоэнергетическая цепь аминокислот. Затем эта цепь начинает складываться в различные формы, чтобы попытаться достичь стабильного состояния с низкой энергией. Конечным результатом является его характерная молекулярная структура. Волонтеры Rosetta@home помогли команде проекта построить этот энергетический ландшафт на основе предсказаний структуры белка.
«Структурных вариантов становится меньше, поскольку взаимодействия, которые стабилизируют белок, избирательно отдают предпочтение одному паттерну сворачивания по сравнению с другими», - объяснил Кога.
«Это снижение вариантов конформации для достижения в конечном итоге уникальной упорядоченной структуры называется энергетическим ландшафтом в форме воронки», - сказал он, нарисовав на доске фигуру, похожую на торнадо. Исследователи разработали рекомендации по надежному созданию такого типа энергетического ландшафта.
Согласно Тацуми-Кога, эти правила требуют, чтобы взаимодействия между остатками в аминокислотной цепи белка постоянно способствовали одной и той же свернутой конформации при формировании его молекулярной формы. Это становится возможным, например, за счет определения того, будет ли конкретная единица формировать «правостороннюю» ориентацию или ее зеркальное отражение и не благоприятствовать другим.
Исследователи, по ее словам, синтезировали белки, которые они изначально разработали и протестировали «in silico» (на компьютере), и физически охарактеризовали их с помощью экспериментов «in vitro» (лабораторная пробирка).
Они также сравнили молекулярные структуры компьютерных моделей с этими белками, полученными в лаборатории, чтобы увидеть, насколько хорошо они совпадают.
Кога подчеркнул, что проект направлен строго на структуру белка. Он улыбнулся, сказав, что его группа стремится к «платоническому идеалу», отсылка к платоновской теории совершенных форм.
В нашем несовершенном материальном мире белки не всегда оптимизируются с точки зрения их стабильности, но могут быть подвержены выпуклостям, перегибам, напряжениям и неправильно закопанным частям. Многие заболевания возникают из-за белковых мальформаций.
Во время этого проекта исследователи создали библиотеку из пяти идеальных структур, но после подачи своего отчета они добавили еще несколько.
Чтобы сделать их доступными для других ученых, проекты были переданы на хранение в Исследовательскую коллаборацию структурной биоинформатики, а лабораторный анализ их химической структуры был помещен в базу данных биологического магнитного резонанса.
Команда не пыталась создать какие-то определенные новые белки, которые могли бы выполнять определенные действия.
Однако их принципы и методы проектирования, согласно их отчету, должны позволять создавать широкий спектр надежных, стабильных строительных блоков для следующего поколения инженерных функциональных белков.
Такие белки будут созданы специально для этой задачи, а не перепрофилированы из белков с несвязанными функциями. Есть надежда, что сконструированные белки будут полезны для разработки лекарств и вакцин, особенно для грозных вирусов, таких как ВИЧ, или быстро меняющихся вирусов, таких как грипп.
Белки, разработанные в соответствии с точными спецификациями, могут также оказаться терапевтически полезными для расщепления мутировавших генов и для ускорения химических реакций, важных в промышленности и рекультивации окружающей среды.