Окситоцин - больше, чем просто гормон объятий
Гормон привязанности, верности или даже любви - окситоцин имеет много названий в просторечии. Но пока исследователи выясняют, как это работает в мозгу, постепенно становится ясно, что все гораздо сложнее.
В апреле 2011 года Роберту Фромке и его команде удалось полностью перепрограммировать мозг девственных самок мышей с помощью всего одной инъекции гормона. До лечения грызуны равнодушно реагировали на крики беспомощных мышат, а иногда даже просто топтали их. Однако после дозы окситоцина ситуация изменилась: мыши вели себя по-матерински и даже брали скулящих детенышей в рот для защиты. Нейробиолог из Медицинского центра Лангоне Нью-Йоркского университета затем исследовал мозг животных, чтобы выяснить, что вызвало это изменение сердца. В начале своего эксперимента он обнаружил у самок грызунов только нерегулярные нейронные импульсы, когда мышата плакали. Затем, по мере того как окситоцин медленно начинал действовать, сигналы становились все более и более регулярными, как это обычно бывает в материнском мозгу. «Окситоцин помогает мозгу мышей трансформироваться и становиться восприимчивым к крикам детенышей», - заключает Фромке.
Нейробиологи интересовались этим нейротрансмиттером с 1970-х годов, когда первые исследования показали его влияние на материнское поведение и социальные связи у ряда видов. Окситоцин способствует различным аспектам социального поведения, будь то моногамия у полевок, связь между матерью и ребенком у овец или доверительные отношения между людьми, что в конечном итоге принесло ему репутацию гормона объятий и верности.
«Из прессы окситоцин был известен только как чистый гормон отношений и объятий», - говорит нейробиолог Ларри Янг из Университета Эмори в Атланте, штат Джорджия, изучающий его с 1990-х годов. Тем временем этот взгляд на гормон побудил врачей проверить его действие при лечении психических заболеваний, таких как расстройства аутистического спектра. Однако первые результаты были неясными, так что теперь следует более внимательно изучить способ воздействия на мозг..
Акушер
История окситоцина началась в начале 1900-х годов, когда биохимики обнаружили, что вещество, обнаруженное в задней доле гипофиза головного мозга, способствует родам и производству молока у матерей. Когда позже они обнаружили ответственный за это гормон, они назвали его окситоцином, что в переводе с греческого означает «легкие роды». Окситоцин в основном вырабатывается в гипоталамусе; Исследования 1970-х годов показали, что нейроны, продуцирующие окситоцин, передают сигналы по всему мозгу, указывая на то, что он играет роль в регуляции поведения.
В новаторских экспериментах, проведенных в 1979 году, Корт Педерсен и Артур Прэндж из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл выяснили, как окситоцин вызывает материнское поведение у девственных крыс: животные внезапно строили гнезда, приседали с незнакомыми детенышами, облизывали их и даже вернул их в свое гнездо. В мозгу степных полевок (Microtus ochrogaster) передача сигналов окситоцином индуцирует создание пар на всю жизнь, что очень редко встречается среди млекопитающих. В 2012 году у крошечной нематоды Caenorhabditis elegans был даже обнаружен вариант окситоцина, который помогает животным находить и распознавать потенциальных партнеров. «Окситоцин - древняя молекула», - объясняет Сью Картер, нейробиолог из Университета Индианы в Блумингтоне, которая и ее команда провели многие из первых исследований на полевках. «Он повлиял на эволюцию современной жизни столь многими различными способами, что почти каждый, кто искал его, также обнаружил некоторую связь между этим гормоном и соответствующим социальным поведением."
Однако в отношении млекопитающих многое еще неясно. Окситоцин трудно измерить в мозге, поэтому никто точно не знает, где, когда и в каком количестве он обычно высвобождается. То же самое относится и к его влиянию на поведение. «В первую очередь нам нужно задуматься о том, какова основная функция окситоцина в мозге», - говорит Янг.
Исследование Фрёмке было сосредоточено на мозговых цепях, которые регулируют поведение мышей-матерей, когда они слышат зов своего детеныша, что особенно важно, когда грызуны перемещают свое гнездо и нуждаются в поиске потерянных новорожденных. Исследователь сосредоточился, в частности, на левой слуховой коре головного мозга, которая, как полагают, участвует в обнаружении ультразвуковых сигналов детенышей мышей. В своем исследовании, которое он наконец опубликовал в апреле 2015 года, ему удалось показать, что окситоцин приводит к временной блокаде тормозных нейронов, т.е. именно тех нервных клеток, которые подавляют нервную проводимость. В конечном итоге это приводит к более сильному и последовательному ответу возбуждающих нервных клеток. «Предположительно, мозг грызунов, у которых еще не было потомства, изначально заторможен. Только окситоцин заставляет эту сеть полностью перестраиваться во время материнства, так что мышь может даже слышать крики своих детенышей», - объясняет Фромке. С помощью гормона поступающие сигналы можно усиливать и классифицировать как важные для поведения.
«Это исследование является новаторским для всей области исследований, потому что оно объединяет широкий спектр результатов: четкие поведенческие паттерны, конкретную область мозга и основу на клеточном уровне», - объясняет нейробиолог Ричард Циен, также Медицинского центра Лангоне Нью-Йоркского университета. Цзянь подробно изучил влияние окситоцина на нервные цепи, проанализировав срезы ткани гиппокампа, области мозга, играющей важную роль в обучении и памяти. В исследовании 2013 года его команда обнаружила, что окситоцин избирательно действует на так называемые тормозные интернейроны у крыс, тем самым подавляя фоновые шумы в схемах мозга. «Окситоцин усилил передачу сигналов и практически удвоил передачу информации по всей системе», - объяснил Цзянь.
"Нам нужно начать думать о том, какова основная функция окситоцина в мозге" (Ларри Янг)
Выводы Фромке и Цзяня хорошо согласуются с еще более широкой теорией, которая предполагает, что окситоцин способствует социальному взаимодействию, усиливая реакцию мозга на социально значимые сигналы, звуки и другие стимулы. По словам Янга, например, гормон помогает мышам воспринимать запах сородичей; согласно другим исследованиям, это также улучшает способность узнавать лица.
Но окситоцин не может сделать это в одиночку. В 2013 году нейробиолог Роберт Маленко из Стэнфордского университета в Калифорнии и его команда показали, что гормон взаимодействует с нейротрансмиттером серотонином, снижая возбудимость нейронов в прилежащем ядре, области мозга в нижней части переднего мозга, связанной с вознаграждением. Это также, по-видимому, заставляет мышей предпочтительно возвращаться в среду, где у них был положительный контакт с другими животными. «Окситоцин - это часть более широкой картины», - говорит Картер. «Это не единственная важная молекула, но, похоже, она контролирует множество других регуляторных систем».
Вопрос доверия
Достижения в фундаментальных исследованиях также вызвали клинический интерес к окситоцину. Гормон использовался для ускорения родов с 1950-х годов, поэтому многие исследователи считают его использование в поведенческих экспериментах безопасным. Около десяти лет назад первые исследования в области психологии показали, как одна доза окситоцина, введенная в виде назального спрея, может способствовать социальному поведению здоровых взрослых. Например, некоторые участники, которые заранее получили назальный спрей, были более склонны одолжить что-то своим товарищам по игре в денежной игре. В то же время введение гормона также увеличило время, которое люди проводили, глядя в глаза другим, и улучшило их способность читать эмоции на лицах других людей.
Это делает окситоцин привлекательным кандидатом для лечения некоторых психических расстройств, таких как расстройство аутистического спектра. У пострадавших часто возникают проблемы с общением и социальным взаимодействием, возможно, потому, что они просто по-разному обрабатывают раздражители. Поэтому исследователи считают, что окситоцин может облегчить некоторые симптомы. Различные исследования последних нескольких лет поддерживают эту теорию. Например, было показано, что даже одна доза окситоцина может временно повысить уровень эмпатии и социального сотрудничества у пациентов с расстройствами аутистического спектра.
"Люди не должны экспериментировать с этим самостоятельно" (Сью Картер)
«Людям это понравилось», - вспоминает врач и нейробиолог Евдокия Анагносту, директор Исследовательского центра аутизма в детской реабилитационной больнице Holland Bloorview в Торонто, Канада. Но она также знает, что некоторые этапы были просто пропущены, чтобы окситоцин можно было протестировать как лекарство как можно быстрее. «Честно говоря, чтобы сделать это правильно, мы должны были сделать это по-другому. Все произошло слишком быстро», - говорит она. Например, никогда заранее не проверялось, по-разному ли влияют разные дозировки гормона на психику.
Многие ранние исследования, изучающие влияние окситоцина на аутизм, имеют ограниченную ценность, потому что они часто проводились с однократной дозой и проводились с относительно небольшим числом участников. Более поздние исследования, в которых испытуемым давали гормон несколько раз, не показали каких-либо многообещающих эффектов. Клинический психолог Адам Гуастелла из Сиднейского университета в 2010 году изучил 16 подростков мужского пола с расстройствами аутистического спектра и заметил, что после однократной дозы окситоцина пациенты лучше оценивали эмоции других посредством зрительного контакта. Однако при приеме вещества два раза в день в течение двух месяцев значительного улучшения социального поведения и восприятия не наблюдалось. «Согласно предыдущим исследованиям, окситоцин имеет очень ограниченную способность помогать людям с психическими заболеваниями в долгосрочной перспективе», - говорит он. По словам Гуастеллы, пройдет еще некоторое время, прежде чем мы действительно поймем неврологические эффекты гормона. «Нет простого ответа».
Все подробно
Немногие исследования смогли положительно связать аутизм с проблемами в цепи окситоцина. В феврале 2015 года группа под руководством Дэниела Гешвинда из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе предоставила некоторые из самых четких выводов, и сейчас обсуждается их актуальность для небольшой подгруппы людей с расстройствами аутизма. Исследователи показали, что мыши без функциональной копии гена Cntnap2 имеют меньше окситоцин-продуцирующих нейронов в гипоталамусе и менее общительны со своими сверстниками по сравнению с контрольной группой. Только после того, как животные получали окситоцин ежедневно в течение двух недель, они снова вели себя нормально. «Ранее не было никаких доказательств наличия определенной формы аутизма из-за дефицита окситоцина», - объясняет Гешвинд.
Его исследования указывают на более конкретный подход к лечению. «Расстройства аутизма очень неоднородны, но если бы мы могли найти подмножество пациентов с нарушенным метаболизмом окситоцина, они были бы лучшими кандидатами на соответствующую терапию», - заключает стэнфордский поведенческий нейробиолог Карен Паркер.
В настоящее время должно быть запущено несколько крупных клинических испытаний для изучения действия окситоцина и эффективности соответствующей терапии при расстройствах аутистического спектра, а также для выяснения того, какие пациенты вообще могут получить от него пользу. Детский и подростковый психиатр Линмари Сикич работает в Университете Севера, где она возглавляет крупнейшее из этих исследований. Сикич планирует дать 300 детям и подросткам с расстройствами аутистического спектра в возрасте от 3 до 17 лет либо окситоцин, либо плацебо в течение шести месяцев, после чего следует шестимесячный период, в течение которого все участники исследования получают окситоцин. В отличие от предыдущих исследований, пациенты с широким спектром симптомов должны наблюдаться, чтобы сначала отфильтровать те факторы, которые имеют решающее значение для того, будет ли и насколько сильно пациент реагирует на окситоцин. Сикич хочет изучать когнитивные функции и социальное поведение и искать биомаркеры реакции на лечение в образцах крови, включая окситоцин и его рецептор.
«Лин выбрал условия исследования, при которых возможные эффекты окситоцина могут быть изучены очень хорошо», - соглашается Картер. Однако она и некоторые ее коллеги обеспокоены тем, что некоторые врачи и родители детей, страдающих аутизмом, уже используют окситоцин не по прямому назначению - другими словами, они назначают гормон, несмотря на то, что нет ни одобрения, ни обширных испытаний для этого конкретного показания. «Мы даже не знаем, как на самом деле действует окситоцин, и у нас недостаточно данных о том, что происходит, когда его принимают регулярно», - говорит Картер. «Люди не должны просто экспериментировать с этим самостоятельно».
Некоторые работы также показывают темную сторону вещества. Например, группа Картера обнаружила у степных полевок, что в то время как одна низкая доза гормона улучшала формирование пар во взрослом возрасте, более высокие дозы приводили к прямо противоположному результату - возможно, потому, что окситоцин затем начинает активировать другие рецепторы. Исследования пациентов также показывают, что при определенных условиях даже дуновение вещества делает людей более агрессивными по отношению к чужакам и конкурентам. Например, у пациентов с пограничной личностью даже одна доза окситоцина снижала доверие и сотрудничество.
По словам Янга, более тесное сотрудничество между фундаментальными и клиническими исследованиями было бы полезным. Если бы в лаборатории можно было показать, как окситоцин помогает мозгу обрабатывать социальные стимулы, это также могло бы быть полезно при разработке условий исследования. Например, для изучения поведения можно было давать дополнительные стимулы параллельно с окситоцином, аналогично комбинации у девственных мышей, подвергшихся воздействию гормона в то же время, когда вызывали детенышей. «Фундаментальные исследования и клинические исследования просто должны лучше взаимодействовать друг с другом в будущем», - говорит Янг.
Но перед этим окситоцину нужен другой образ, считают ученые. «Это не вызывает чувства любви и не ведет к слепому доверию», - говорит Гуастелла. «Каждый всегда ищет простое решение в соответствии с девизом: окситоцин работает для этих пациентов, а не для них; он повышает социальные навыки для них, а не для них». Но наука редко бывает такой простой. «Известно, что окситоцин по-разному влияет на регуляторные цепи, и уж точно не на всех одинаково», - говорит Гуастелла. «Биология, стоящая за этим, невероятно сложна».