Разница в методах усложняет поиски работы гена
Рыбки данио могут найти способ компенсировать мутировавший ген, но искусственные методы инактивации того же гена не так легко преодолеть, как показывает новое исследование.
Эти результаты, опубликованные 13 июля в журнале Nature, подливают масла в огонь технических дебатов между исследователями о том, как определить, что ген делает в организме.
Альтернативная стратегия организма по компенсации мутировавшего гена может маскировать отсутствие гена. Новое исследование показало, что рыбки данио обладают таким обходным путем для мутации в гене, участвующем в развитии кровеносных сосудов. Но рыбы с нормальной копией гена не справляются, когда исследователи искусственно блокируют производство белка из того же гена. Исследователи обнаружили, что блокирование производства белка должно иметь тот же эффект, что и генетическая мутация, но рыбы справляются с проблемами по-разному.
Если те же механизмы, которые позволяют рыбкам данио компенсировать свои дефектные гены, работают и у людей, это может объяснить, почему у одних людей с генетической мутацией развивается тяжелое заболевание, а у других с такой же мутацией относительно здоровы.
«Потенциально очень интересно, как геномы справляются со своими собственными слабостями», - говорит Сесилия Моэнс, специалист по генетике развития из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона в Сиэтле. Она не участвовала в исследовании.
Исследователи в лаборатории генетика развития Дидье Штайнье в Институте исследований сердца и легких им. Макса Планка в Бад-Наухайме, Германия, столкнулись с проблемой, с которой столкнулись многие ученые, изучающие рыбок данио. Когда рыбе дали искусственную молекулу, называемую морфолино, чтобы остановить выработку белка из гена egfl7, у рыб развились серьезные дефекты кровеносных сосудов. В основных кровеносных сосудах некоторых рыб не было места для протекания крови. У других были проблемы с прорастанием более мелких кровеносных сосудов. Но отключение того же гена путем создания мутации в ДНК никак не повлияло на рыбу; их кровеносные сосуды росли нормально.
Многие другие исследователи испытали то же самое; Мутации ДНК не имеют никакого эффекта или вызывают лишь незначительные изменения у рыб, в то время как прекращение производства белка с помощью морфолино вызывает серьезные дефекты.
Морфолино - это синтетические молекулы, которые сцепляются вместе с РНК из определенных генов и склеивают работу. Это предотвращает использование инструкций РНК для построения белков или блокирует другие важные взаимодействия. РНК-интерференция, которая вмешивается в производство белка, заставляя РНК расщепляться на крошечные кусочки, также дала результаты, противоположные результатам мутаций.
Многие исследователи интерпретировали эти несоответствия как побочные или нецелевые эффекты, возникающие, когда морфолино взаимодействуют с РНК, отличными от тех, которые они должны ингибировать. Мутанты создают «настоящий» эффект, говорят исследователи, в том числе Моэнс и Натан Лоусон, биолог развития из Медицинской школы Массачусетского университета в Вустере.
Но мутанты могут не рассказывать всю историю, говорит Стайнир. В их сказке могут быть скрытые сюжеты. Исследователи обнаружили, что рыба с мутациями в egfl7 повышает активность генов Emilin2 и Emilin3. Дополнительные белки emilin смогли восполнить недостающий белок egfl7 и обеспечить нормальное развитие кровеносных сосудов. По словам исследователей, реальный эффект отсутствия белка egfl7 был разоблачен, когда исследователи использовали морфолино, чтобы остановить его производство.
Точно неизвестно, как рыба компенсирует мутацию. Стейнер также недоумевает, почему тот же механизм не работает, когда производство белка заблокировано.
Лоусон говорит, что это может быть особый случай и что компенсация, вероятно, редкость. «Нам потребуется несколько лет, чтобы понять, насколько распространен этот механизм».
Но генетик развития Стивен Эккер из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, говорит, что такие компенсаторные механизмы, вероятно, широко распространены и могут влиять на развитие генетических заболеваний человека.«Есть несколько нормальных состояний», - говорит Эккер. «Мы можем начать измерять это на молекулярном уровне».