Fatal cascade: Исследователи определили решающий механизм тяжелого течения Covid-19. Согласно этому, коронавирус сначала переводит клетки дыхательных путей, а затем и клетки-мусорщики иммунной системы в состояние преждевременного старения - состояние покоя, которое в противном случае возникает только тогда, когда клетки перезревают. Это вызывает повреждение тканей и массивный выброс медиаторов воспаления. Хорошая новость: препараты против клеточного старения уже проходят испытания.
При заражении коронавирусом SARS-CoV-2 вирус сначала атакует клетки верхних дыхательных путей, а затем распространяется на легкие и другие органы. Зараженные клетки радикально перестраиваются и превращаются в вирусные фабрики. Также происходит массовое слияние клеток на всей территории, окружающей место заражения, даже если они сами не заражены коронавирусом.
Когда ячейки «выведены из эксплуатации»
Однако коронавирусная инфекция имеет еще одно последствие для клеток, как выяснили Союнг Ли из Charité - Universitätsmedizin Berlin и ее коллеги: заражение SARS-CoV-2 также активирует программу старения. пораженных клеток - преждевременно переводит их в своеобразное возрастное состояние покоя. Клеточное старение обычно обездвиживает слишком старые или поврежденные клетки, чтобы предотвратить дегенерацию и, следовательно, развитие рака.
Также известно, что стресс, инфекция или угроза повреждения тканей могут спровоцировать клеточное старение клеток. Затем стареющие клетки высвобождают провоспалительные вещества-мессенджеры, которые важны, например, для иммунного ответа и заживления ран. Ли и ее коллеги исследовали роль этой программы старения при коронавирусной инфекции и Covid-19, используя инфицированные клеточные культуры и образцы слизистой оболочки дыхательных путей и легких пациентов с Covid-19.
Fatal Cascade
Наблюдения показали: SARS-CoV-2 не только вызывает преждевременное старение инфицированных клеток, но и запускает целый каскад реакций, связанных со старением. Это приводит к лавинообразной воспалительной реакции, которая заканчивается типичной для тяжелого течения пневмонией и цитокиновым штормом.
Каскад начинается с того, что коронавирус проникает в клетки слизистой оболочки верхних дыхательных путей, запуская программу старения. Затем стареющие клетки производят множество провоспалительных мессенджеров, которые, в свою очередь, привлекают макрофаги, клетки-мусорщики иммунной системы. Они мигрируют на слизистые оболочки, чтобы уничтожить пораженные клетки. Однако из-за влияния веществ-мессенджеров, которые в изобилии присутствуют в слизистых оболочках, сами макрофаги переходят в старческое состояние и теперь, в свою очередь, высвобождают большое количество цитокинов и других веществ-посредников воспаления.
Перепрограммированные макрофаги переносят старение в легкие
Перепрограммированные клетки-мусорщики не только усиливают воспалительную реакцию своими веществами-посредниками, но и способствуют распространению инфекции на другие органы: «Если стареющие макрофаги попадают в легкие, они также вызывают там старение, особенно в эндотелиальных клетках», - сообщают Ли и ее коллеги. Это приводит к повреждению тканей и развитию пневмонии.
«Наши исследования определяют макрофаги как ключевых клеточных мессенджеров для этого процесса», - объясняют исследователи. И это еще не все: распространение старения также означает, что клетки в стенках кровеносных сосудов выделяют вещества, способствующие образованию скоплений, как показали дальнейшие анализы. Это способствует микротромбозу, характерному для Covid-19, и препятствует кислородному обмену в легких.
Отправная точка для новых методов лечения
Все это говорит о том, что способность SARS-CoV-2 вызывать преждевременное старение клеток слизистой оболочки играет решающую роль в течении болезни при Covid-19 и в нарушении иммунного ответа при Covid-19. тяжелые случаи. «Очевидно, что программа клеточного стресса старения является очень важной движущей силой воспалительного шторма, который играет важную роль в возникновении различных характерных признаков пневмонии Covid-19, таких как повреждение сосудов или микротромбоз», - объясняет Ли.
Но положительная сторона этого открытия заключается в том, что если бы вы могли предотвратить запуск коронавирусом программы старения в клетках, то это могло бы помочь против тяжелых течений. На самом деле, есть некоторые активные ингредиенты, которые специально атакуют стареющие клетки и тем самым блокируют фатальный каскад.
Протестированы четыре активных ингредиента
Поэтому Ли и ее коллеги теперь проверили возможное влияние четырех таких так называемых сенолитиков на Covid-19 в экспериментах на животных. К ним относятся растительные активные ингредиенты физетин и кверцетин, а также препараты навитоклакс и дазатиниб, которые уже используются в терапии рака или проходят клинические испытания. В ходе эксперимента исследователи сначала заразили своих подопытных животных SARS-CoV-2, а затем через день после заражения им вводили соответствующий сенолитик.
Результат: все четыре вещества - некоторые по отдельности, некоторые в комбинации - оказались в разной степени эффективными на хомяках и мышах. Они замедлили воспалительный каскад и цитокиновый шторм и уменьшили повреждение легких. Комбинация дазатиниба с кверцетином была особенно эффективной: «Все животные в этой группе выжили, не проявляли признаков болезни и практически не теряли в весе», - сообщают ученые. Дополнительные данные клинических исследований кверцетина также свидетельствуют о том, что этот сенолитик, в частности, может также ингибировать программу клеточного старения у людей.
"Большой потенциал" против Covid-19
Эти результаты также вселяют надежду на то, что эти препараты будут эффективны при тяжелых формах Covid-19. «Эти результаты очень обнадеживают, - говорит старший автор Клеменс Шмитт из Charité. «На наш взгляд, прерывание чрезмерной воспалительной реакции на ранней стадии с помощью конкретных активных ингредиентов имеет большой потенциал, чтобы стать новой стратегией лечения Covid-19».
Однако: прежде чем мы сможем это сделать, необходимо прояснить ряд вопросов, как подчеркивает Шмитт: «Как и все активные ингредиенты, сенолитики могут иметь побочные эффекты. Поэтому, прежде чем их можно будет рассматривать для лечения Covid-19, необходимо ответить на множество вопросов: какая доза эффективна? Когда и как долго нужно будет вводить вещества? Какие побочные эффекты с ним связаны?»
Еще предстоит выяснить, реагируют ли пожилые люди на сенолитики иначе, чем молодые люди. «По мере того, как мы становимся старше, все больше и больше клеток начинают стареть», - говорит Шмитт. Уже готовятся первые клинические исследования по этим вопросам.