Три раза не всегда плохо
Среди исследователей синдрома Дауна уже полвека существуют разногласия. Камнем преткновения является избыток хромосомы 21 и его предполагаемый эффект против дегенерации клеток: может ли избыток хромосом также иметь положительные последствия?
Из коррелированных данных можно извлечь много полезного - и довольно глупого, если хорошенько подумать. Самым известным примером по-прежнему является связь между количеством аистов и коэффициентом рождаемости: даже если и то, и другое заметно увеличивается параллельно, не обязательно аист приносит детей. Данные сложных крупномасштабных эпидемиологических исследований, в частности, неоднократно просматриваются, чтобы увидеть, существуют ли связи между различными коррелирующими переменными. Публикация может тогда определенно стоить того; между тем, глубинные причины - т. е. причинно-следственная связь, стоящая за корреляцией, - остаются досадно неясными.
Они являются захватывающей частью всей картины. И иногда очень утомительно выяснять, о чем свидетельствует предмет исследования, над которым боролись Роджер Ривз и его коллеги из Университета Джона Хопкинса: корреляция была обнародована еще в 1955 году, причинно-следственная связь которой, как они теперь полагают, они раскрыли.. Люди с синдромом Дауна - у них в клетках три копии хромосомы 21 вместо обычных двух - страдают от последствий для здоровья неравномерного распределения хромосом, но гораздо реже - от рака, как в то время с удивлением обнаружили ученые. За неимением подходящих методов им пришлось отказаться от выяснения причин связи.
Ривз и его коллеги могли подойти к проблеме только окольными путями. Вместо пациентов с трисомией 21 они исследовали тестовую линию мышей. У грызунов есть три, а не две копии 16-й хромосомы, которая содержит множество генов, аналогичных 21-й хромосоме у человека. В случае с животными слишком большое количество хромосом имеет последствия, очень похожие на последствия у людей.
Исследователи скрестили тестируемый штамм с линией разведения мышей, восприимчивых к раку толстой кишки. По мнению исследователей, рожденное в результате потомство с тремя копиями хромосомы 16 на клетку, по-видимому, было способно компенсировать генетическую предрасположенность к раку второго родителя: в дочернем поколении развивалось значительно меньше опухолей, которых также обычно было значительно больше. меньше. Связь ожидалась на основании данных 1950-х годов, но теперь ученые смогли конкретно искать причину в своей мышиной модели.
Команда Ривза ранее идентифицировала ровно 33 гена, которые в первую очередь ответственны за симптомы синдрома Дауна у мышей. Затем исследователи продолжили работу с двумя другими моделями мышей, у которых именно эти копии гена встречались на хромосомах трижды (штамм «TS1Rhr») или только один раз («Ms1Rhr»). Они снова скрестили обе линии мышей с мышами, страдающими раком толстой кишки, и получили поразительные результаты.
Потому что у дочерних животных Ms1Rhr только с одним набором генов опухоли развивались очень часто, у животных с двумя в среднем чаще, а у животных с тремя, как и прежде, реже. По-видимому, защитный механизм зависит от дозы генов, содержащихся в клетках. Это очень необычно для опухолевых супрессоров вообще: их присутствие и отсутствие обычно определяют судьбу клетки, но не ее концентрацию.
Благодаря этой информации ученым удалось провести дальнейший эксперимент по определению того, какой из первоначальных 33 генов отвечает за дозозависимый защитный эффект: один только геном Ets2 все больше защищал мышей от рака толстой кишки в возрастающих концентрациях. - и его человеческий аналог, возможно, страдающих синдромом Дауна ждет аналогичная участь.
Это открытие стало последним сюрпризом, потому что Ets2 - довольно старый знакомый, хотя и как причина рака. Его генный продукт регулирует экспрессию ряда других генов, играющих решающую роль в формировании внеклеточного матрикса клеток, которые, в свою очередь, также важны для роста различных опухолей. Например, определенная форма рака молочной железы у мышей не развивается только при отсутствии Ets2. По-видимому, эффект гена двуликий: он может остановить рак толстой кишки и одновременно способствовать развитию рака молочной железы.
Это ставит крест на простых решениях для борьбы с раком в будущем: простое отключение или, наоборот, активация гена Ets2 будет иметь как положительные, так и отрицательные последствия одновременно. Между прочим, какие из них также можно было бы выявить у людей с трисомией 21, возможно, даже путем тщательной оценки старых эпидемиологических данных. Возможно, как предположил Дэвид Тредгилл из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, у людей, страдающих болезнью Дауна, меньше шансов на развитие солидных локализованных опухолей, но они могут чаще страдать от метастатических форм рака, таких как рак молочной железы..