Атака булавками
Терапия рака - это всестороннее усилие, массовые побочные эффекты неизбежны. Таким образом, таргетная терапия является девизом современных исследований рака. Такая точечная атака может поставить под угрозу наследственный рак молочной железы.
Некоторым женщинам повезло чуть меньше, чем другим: они наследуют дефектную версию BCRA1 или BRCA2, двух генов, которые предотвращают развитие опухолей. Само по себе это не так уж плохо, потому что у пострадавших людей также есть здоровая копия пораженного гена, поскольку все гены в геноме дублируются. Пока это работает отлично, это замедляет развитие злокачественных раковых клеток. Однако это становится проблематичным, когда здоровый ген повреждается в отдельных клетках, например, вредными воздействиями окружающей среды, и перестает работать - тогда нет контроля, и клетки могут дегенерировать и прорастать в пролиферирующие язвы. Таким образом, женщины с дефектными генами BCRA живут со значительно более высоким риском развития рака молочной железы в течение жизни.
Эта ошибка в защитной системе может иметь фатальные последствия для организма - развитие рака, но может стать и слабым местом в развитии рака: как мишень для таргетной терапии. Из-за мутации в обеих копиях гена BRCA раковые клетки отличаются от здоровых клеток организма с точки зрения репарации ДНК: опухолевым клеткам приходится полностью обходиться без службы репарации поврежденной ДНК, в то время как непораженные клетки организма работают в нормальном режиме. и измененную версию Генов ДНК и, таким образом, сохранить опекуна.
Две рабочие группы под руководством Томаса Хелледея из Университета Шеффилда [1] и Алана Эшворта из Института исследования рака в Лондоне [2] теперь нашли способ использовать эту разницу между здоровыми и выродившимися клетками в терапевтических целях.
Команды выбрали небольшой обходной путь с помощью другого фермента, поли(АДФ-рибозо)полимеразы, сокращенно PARP1, который также участвует в процессах репарации ДНК. Если PARP1 выходит из строя один раз, это не слишком драматично, потому что последующий процесс восстановления, гомологичная рекомбинация, все еще может исправить ошибку - при условии, что в клетке есть функциональные гены BRCA. Это делает PARP1 интересным для целенаправленного воздействия на генетический рак молочной железы.
В настоящее время ученые тестируют различные вещества, парализующие PARP1, в клеточных культурах и на мышах. Результаты были обнадеживающими: когда фермент репарации был отключен, клетки без функциональных генов BRCA накапливали огромные повреждения ДНК и в конечном итоге умирали; Напротив, клетки с интактными генами BRCA выжили после обработки.
Ингибиторы также оказались чрезвычайно эффективными в экспериментах на животных. У мышей они замедляли рост опухоли, если в раковых клетках отсутствовали BRCA.
Таким образом, ингибиторы PARP1 очень избирательно убивают клетки без функционирующих генов BRCA, сохраняя при этом другие клетки. Поскольку у женщин с генетическим раком молочной железы без BRCA обходятся только опухоли, а в остальном организме есть хотя бы одна здоровая копия защитного гена, исследователи надеются, что эти вещества однажды станут таргетной терапией против этой формы рака. рак. Из-за избирательного воздействия на язвы ученые вряд ли ожидают каких-либо побочных эффектов - возможно, на основе этого принципа может быть даже разработана вакцина. В ближайшие несколько месяцев должны начаться первые клинические испытания переносимости веществ на людях. Возможно, однажды генетически неблагополучным женщинам повезет больше, и они получат пользу от ингибиторов PARP1.