Эволюция паразита
Возбудитель третичной малярии реструктурировал свой геном. Сейчас заболевают даже ранее устойчивые люди. Эксперты видят нарастающую опасность для населения.
От 500 000 до 800 000 человек умерли от малярии только в 2012 году, 90 процентов из них в Африке [1]. Наряду со СПИДом и туберкулезом малярия является одним из наиболее серьезных инфекционных заболеваний во всем мире. Но большая часть людей, особенно к югу от Сахары, до сих пор в значительной степени избавлена от определенного типа этой тропической болезни: «Даффи-негативного». Им не хватает белка, необходимого патогену для проникновения в их клетки.
Но их устойчивость к так называемой третичной малярии рушится. Исследователи под руководством Питера Циммермана и Дэвида Серра из Университета Кейс Вестерн Резерв в Кливленде в конце 2013 года обнаружили, что патоген Plasmodium vivax (P. vivax) обходит резистентность. И на данный момент все выглядит так, как будто люди отстают в эволюционной гонке вооружений с возбудителем малярии.
До сих пор негативы Даффи извлекали выгоду из критической ошибки в сложном жизненном цикле паразита. Как и все пять видов Plasmodium, которые могут быть опасны для человека, P. vivax должен переключаться между своими хозяевами-человеками и комарами-анофелесами: после того, как простейшие созреют в насекомом, они попадают в организм человека через слюну комара и мигрируют. оттуда кровоток в печень. Здесь он размножается, производя тысячи потомков, называемых мерозоитами, которые выбрасываются обратно в кровоток через разорванную клетку печени.
Комар Anopheles вводит паразита в кожу человека в форме спорозоита. Он мигрирует из крови в клетки печени и размножается там бесполым путем. Потомство (мерозоиты) попадает в кровоток и заражает эритроциты. Там происходит дополнительный раунд распространения. Возникают другие мерозоиты, а также формы половых паразитов - так называемые гаметоциты. Когда эритроциты разрываются, мерозоиты и гаметоциты снова попадают в кровь. Мерозоиты повторно заражают эритроциты. С кровью комар Anopheles проглатывает гаметоциты, которые в его кишечнике развиваются в зрелые гаметы. Женские и мужские гаметы в конечном итоге размножаются половым путем, производя спорозоиты, которые накапливаются в слюнных железах комара в ожидании следующего хозяина.
Принцип ключа и замка
Но прежде чем его сможет высосать из кровотока следующий комар, он должен снова размножиться: в красных кровяных тельцах хозяина, эритроцитах. И именно в этот момент организм сопротивляющихся воздвиг барьер. Даффи-отрицательные отрицают доступ возбудителя малярии к своим эритроцитам.
Для проникновения P. vivax необходим подходящий ключ, так называемый Даффи-связывающий белок (DBP). Он использует его для стыковки с «замком» на поверхности клетки, белком Даффи [2]. В норме эритроцит так долго не живет. После того, как он размножился, захватчик разрывает его, чтобы выпустить, что затем вызывает характерные симптомы малярии: приступы лихорадки, сопровождающиеся ознобом и потливостью, которые происходят каждые три дня, типичные для трехдневной малярии.
Однако у Duffy-негативов выключен ген блокирующего белка, в результате чего они не предоставляют паразиту подходящих ворот. P. vivax все еще может их инфицировать, но болезнь остается бессимптомной. После вторжения в печень P. vivax терпит неудачу на следующем этапе своего жизненного цикла и уничтожается иммунной системой. До 95 процентов населения в странах Африки к югу от Сахары носят эту защиту.
Паразит и хозяин в соревновании
И в этом нет ничего необычного. Люди выработали устойчивость к бесчисленному количеству патогенов. Но не менее распространенным является то, что злоумышленники ищут правильный ответ. «Когда давление отбора на патоген особенно велико, в игру вступают эволюционные механизмы», - объясняет Ханс-Петер Бек, глава отдела молекулярной паразитологии и эпидемиологии Швейцарского института тропического и общественного здравоохранения в Базеле. Патогены мутируют или меняют участки своего генома, чтобы быть лучше генетически оснащенными. Хорошо известным примером этого является вирус гриппа, грипп А. Он перехитрил иммунную систему человека, рекомбинируя свой геном с геномом других штаммов гриппа А. Единственный способ защититься от гриппа - это обновлять свою иммунную систему с помощью прививок перед каждым сезоном гриппа.
К счастью, обычно требуется некоторое время, прежде чем мутация или рекомбинация увенчаются успехом - возбудитель малярии tertiana, кажется, не нашел подходящего решения в течение тысяч лет против защиты от Даффи-негативного. Широко распространенный характер этой резистентности предполагает, что она должна была проникнуть в геном человека на очень ранней стадии.
Инфекции растут
Но в течение последних пяти лет исследователи наблюдают рост заболеваемости, в том числе у людей с отрицательным результатом Даффи. В области от Мадагаскара до северо-западной Африки P. vivax постоянно преодолевает барьер и проникает в эритроциты.
Что здесь происходит? Исследователи, работающие с Циммерманом и Серром, решили объяснить это явление и исследовали образцы крови малагасийцев, страдающих трехдневной малярией, на наличие плазмодия. Анализ ДНК сообщил им удивительную вещь: более половины больных малагасийцев были инфицированы новым мутировавшим штаммом P. vivax. В его геноме вместо одной оказалось две копии «ключевого» гена DBP [3].
Исследователи не хотят предполагать, что это было совпадение. Потому что удвоение генов, по-видимому, происходит чаще там, где живут резистентные люди. Это особенно заметно на Мадагаскаре, говорит Бек. «Плотность Даффи-отрицательных людей здесь особенно высока, и штамм Plasmodium с дупликацией гена также здесь особенно распространен», - объясняет он.
На изолированном острове до 95 процентов жителей не имеют белка Даффи. Но также и в Судане двойной ген DBP обнаружен у 12,5% Plasmodium, и здесь также от 30 до 90% аборигенов являются отрицательными по Даффи. Аналогичные цифры относятся и к Камбодже - здесь у 9,1% паразитов обнаружена дупликация генов [4, 5].«Кажется, все указывает на связь между повышенным инфекционным потенциалом «нового» плазмодия и дупликацией генов», - говорит исследователь из Базеля.
792 новых гена
Но это ни в коем случае не доказательство. Например, до сих пор совершенно неясно, как дублирование гена DBP может помочь паразиту разрушить защитный механизм устойчивых особей.
«Восприимчивость не обязательно должна быть вызвана дупликацией гена», - говорит Франк Мокенгаупт, глава рабочей группы по эпидемиологии малярии и инфекций в Charité Berlin. По сравнению с первым, полностью секвенированным штаммом P. vivax «Salvador I», который исследователи до сих пор используют в качестве эталонного штамма, Циммерман и его коллеги также обнаружили 792 других, ранее не обнаруженных гена в выделенных штаммах Plasmodium [6]. «Они также могут кодировать белки, которые облегчают патогену заражение эритроцитов», - размышляет Мокенгаупт.
Так насколько высок риск того, что число людей, страдающих малярией, значительно возрастет к югу от Сахары? «Вполне возможно, что P. vivax будет медленно распространяться в Африке к югу от Сахары. Путешественники на Мадагаскар в конечном итоге переносят патоген с двойным геном DBP в другие районы», - говорит Бек. Но он может только предполагать, станет ли он также более опасным, т.е. будет ли иметь более высокий потенциал вызывать заболевание.
Доброкачественная малярия?
Тем не менее, малярию tertiana часто называют «доброкачественной малярией» по уважительной причине. В отличие от тропической малярии, вызываемой возбудителем P. falciparum, она гораздо менее сложна и обычно не заканчивается летально: органная недостаточность, увеличение органов и другие серьезные симптомы возникают только в исключительных случаях.
Тем не менее, она не менее опасна. «Болезнетворный потенциал, такой как лихорадка, P.vivax, по крайней мере, так же высок, как у P. falciparum, если не выше», - говорит Бек. В отличие от P. falciparum и всех других видов Plasmodium, паразит также прячется в организме. Не каждый паразит покидает печень после репродуктивной фазы - некоторые остаются там в виде так называемых гипнозоитов, и только через несколько недель, месяцев или даже лет они попадают в кровоток - больного малярией, считавшегося излеченным, сотрясает рецидив.
За этим стоит сложный защитный механизм паразита: как только он поселяется в печени в виде гипнозоита, он остается незамеченным иммунной системой. Пациенты остаются инфицированными в течение многих лет, если их не лечить примахином, препаратом, эффективным против паразитов печени. «Примахин эффективен только в 50 процентах случаев из-за развития резистентности. Кроме того, иногда он имеет серьезные побочные эффекты, поэтому у нас нет вариантов лечения», - добавляет Бек.
Кроме того, врачи сообщают об изолированных, тяжелых течениях третичной малярии: могут возникать поражения органов, такие как печеночная и почечная недостаточность, а также церебральная малярия с судорогами и нарушением сознания [7]. P. vivax иногда вызывает серьезные повреждения, особенно у детей. «Прежде всего, заражение малярией во время беременности особенно опасно - не столько для будущей матери, сколько для плода. P. vivax не мягче, чем P. falciparum», - добавляет Мокенгаупт.
В развивающихся странах, где клиническая помощь не так хороша, как здесь, такие заболевания являются очень серьезными заболеваниями. Таким образом, если P. vivax распространяется среди населения, которое считается устойчивым, оно станет проблемы со здоровьем и экономическая проблема», - предупреждает Бек. Однако только после выяснения механизма, с помощью которого P. vivax преодолевает естественный барьер, можно разрабатывать стратегии сдерживания распространения инфекции.