Нобелевская премия по медицине и физиологии 1999
Нобелевская ассамблея Каролинского института приняла решение присудить Нобелевскую премию по медицине и физиологии 1999 года Гюнтеру Блобелю за его открытие того, что белки имеют встроенные сигналы, которые контролируют их транспорт и локализацию в клетке. Как новообразованный белок в клетке узнает, в каком из множества реакционных пространств он должен выполнять свою работу? Как он попадает туда через одну или даже несколько мембран? Ответом на эти вопросы во многом обязан клеточный и молекулярный биолог Гюнтер Блобель. Между тем открытый им принцип сигнальной последовательности неоднократно подтверждался и демонстрировался на микроорганизмах, растениях и животных.
Взрослый человек состоит примерно из 100 триллионов клеток. Каждый из них содержит около миллиарда белков, которые выполняют самые разные задачи: формируют опорную структуру клетки, транспортируют вещества туда и обратно, катализируют химические реакции, обеспечивают скоординированные движения, защищают от патогенов, контролируют активность генов и обладают влияние на их развитие и передачу нервных импульсов с помощью и многое другое. Чтобы всегда оптимально адаптироваться к соответствующим требованиям и удалять сломанные, дефектные, то вредные, то просто лишние белки, клетка меняет весь набор примерно раз в месяц. Старые белки постоянно расщепляются, а новые синтезируются и транспортируются к месту назначения.
Чтобы многочисленные окисления и восстановления, фосфорилирования и дефосфорилирования, перегруппировки, таутомеризации, присоединения и расщепления и т. д. не смешивались, чтобы один фермент мог расщепить то, что только что произвел другой, короче говоря: так что метаболизм в клетке не разрушается полностью, реакции протекают в разных так называемых компартментах. Биологическая мембрана отделяет здесь от других, не дает биохимическим конкурентам встретиться друг с другом, защищает внутреннюю часть клетки от агрессивных пищеварительных ферментов и заключает в себе структурные белки, которые должны попасть наружу.
Пространственное распределение обменных процессов особенно хорошо развито в высших клетках, входящих в состав растений и животных. Они хранят свой чувствительный генетический материал в ядре клетки. Следовательно, химически опасные для чувствительных молекул процессы происходят в другом месте. Например, богатые энергией питательные вещества в основном расщепляются в митохондриях, за что они получили прозвище «электростанции клетки». Иногда пероксисомы выполняют предварительную работу, расщепляя более крупные молекулы на более мелкие с помощью кислорода. Лизосомы также участвуют в переваривании макромолекул. Они содержат ферменты, которые особенно хорошо работают в кислой среде, поэтому рН лизосом составляет около 5. Вакуоли в основном встречаются у растений и простейших. У каждого подтипа разные функции, от удаления отходов до хранения белков или небольших молекул. В хлоропластах имеется сильно складчатая мембранная система, в которой находятся белки, с которыми растения фиксируют в химической связи электромагнитную энергию света. Кроме того, клетка строит строительные блоки сахара в этом отсеке из углекислого газа в воздухе. Гладкая форма эндоплазматического ретикулума (ЭР) также участвует в некоторых метаболических процессах у животных и растений. Вместе с шероховатой ЭПР она проходит через клетку в виде обширного мембранного лабиринта. Белки вырабатываются в шероховатой ЭР для выделения. На выходе эти секреторные белки делают промежуточную остановку в аппарате Гольджи, где они химически модифицируются и сортируются. Из-за аналогии описанных компартментов с органами человеческого тела биологи также называют реакционные пространства органеллами.
Разделение внутренней части клетки на множество реакционных пространств, разделенных мембранами, поставило клетку перед новой проблемой: почти все гены, в которых хранится информация для синтеза белков, расположены в ядре клетки. Там создается рабочая копия, которая затем транспортируется из ядра в цитоплазму. Здесь накапливаются рибосомы и начинается производство. Но мембраны непроницаемы для белков. Так как же новые белки попадают в органеллы-мишени? И как они вообще могут проникнуть через мембрану, не мешая другим ее задачам? А как некоторые белки попадают в мембрану так, что торчат с двух сторон нужными участками?
Гюнтер Блобель нашел решение в своей работе над секреторными белками и эндоплазматическим ретикулумом. В 1971 г. он сформулировал первую версию своей сигнальной гипотезы, а к 1975 г. смог объяснить отдельные этапы. В сотрудничестве с другими исследовательскими группами он продемонстрировал, что белки ER не только находят свою цель с помощью сигнальной последовательности, но и что это общий принцип, которому следуют другие органеллы и все царство организмов.
Согласно этому, каждый белок, который должен транспортироваться через внутриклеточную мембрану или внутрь нее, имеет сигнальную последовательность из десяти-тридцати аминокислот. Этот так называемый топогенный сигнал гарантирует, что полученный белок найдет нужную органеллу. В мембране имеется канал, по которому белок может мигрировать. Как только сигнальная последовательность связывается с молекулой канала, проход открывается и тут же снова закрывается за белком. Поскольку отверстие очень узкое и имеет диаметр около двух нанометров, белки-помощники гарантируют, что аминокислотная цепь нового белка не свернется в рабочую форму слишком рано. После пассажа во многих случаях ферменты отщепляют сигнальную последовательность.
В то время как сигнальная последовательность запускает процесс транспорта через мембрану, стоп-последовательность может его прервать. Затем канал открывается латерально и перемещает часть содержащегося в нем белка в жиролюбивую фазу мембраны. При этом вход и выход канала закрываются. В результате белок застревает в середине мембраны.
Правильное распределение белков - жизненно важный процесс в клетке. Сбои в процессе часто имеют неприятные или даже фатальные последствия. Неправильные сигнальные последовательности ответственны, например, за определенные формы сильно повышенного уровня холестерина в крови, первичную гипероксалурию, приводящую к образованию камней в почках в раннем возрасте, и кистозный фиброз..
Однако модель не только объясняет причины заболеваний, но и является важной основой для ряда новых методов лечения. Некоторые терапевтические белки, такие как инсулин, гормоны роста, эритропоэтин и интерферон, уже вырабатываются бактериями или дрожжевыми клетками. Генная инженерия используется для введения генов и правильной сигнальной последовательности в микроорганизмы. Таким образом, белки позже достигают нужного места действия.
Краткая биография
Гюнтер Блобель родился 21 мая 1936 года в Вальтерсдорфе/Силезия в Германии. После окончания Университета Тюбингена он получил степень доктора онкологии в Университете Висконсин-Мэдисон в 1967 году, а затем поступил в Рокфеллеровский университет, где с 1976 года является профессором.
Сегодня его областью деятельности является однонаправленный транспорт белков через мембраны и различные механизмы транспорта через ядерную мембрану.
Среди множества научных наград за его работу - Премия Макса Планка за исследования, которую он получил в 1992 году.
Heidelberger Verlag Spektrum der Wissenschaft является оператором этого портала. Его онлайн- и печатные журналы, в том числе «Spektrum der Wissenschaft», «Gehirn&Geist» и «Spektrum - Die Woche», сообщают о результатах текущих исследований.