Как иммунная система становится более эффективной против рака? Берлинские исследователи сделали решающий шаг вперед в ответе на этот вопрос. Они обострили рецепторы определенных иммунных клеток таким образом, что в будущем они больше не будут игнорировать раковые клетки, а вместо этого будут целенаправленно их искать. Это необходимое условие для того, чтобы иммунная система могла уничтожить раковые клетки.
Как сообщают исследователи в журнале Nature Medicine, в своем исследовании они создали мышь с целым арсеналом этих человеческих Т-клеточных рецепторов. Цель состоит в том, чтобы использовать эти рецепторы для направленной иммунотерапии у пациентов.
Т-клетки объекта исследования
Т-клетки иммунной системы имеют на своей поверхности рецепторы, которые они используют для распознавания бактерий, вирусов и грибков и обеспечения того, чтобы иммунная система боролась и уничтожала захватчиков. В то же время, однако, Т-клетки должны различать чужеродные и эндогенные белки, чтобы иммунная система перенесла эндогенную ткань.
Если иммунная система больше не может проводить это различие, она атакует собственные структуры организма, и развиваются так называемые аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1 типа или рассеянный склероз.
Иммунная система на привязи
В случае рака, однако, иммунная система, похоже, находится на поводке. Раковые клетки происходят из собственных тканей организма, поэтому иммунная система, по-видимому, с трудом их распознает. И это несмотря на то, что раковые клетки часто также имеют характеристики, которые идентифицируют их как опухолевые клетки и, следовательно, как больные клетки.
Профессор Томас Бланкенштейн и его коллеги из Центра Макса Дельбрюка (MDC) и Charité - Universitätsmedizin Berlin теперь хотят преодолеть эту толерантность к раковым клеткам. Они используют процесс, который автоматически превращает незрелые Т-клетки в зрелые иммунные клетки у млекопитающих.
Незрелые Т-клетки без рецептора
Незрелые Т-клетки еще не имеют Т-клеточного рецептора. Поэтому они должны мигрировать из костного мозга в тимус. Именно в этой железе, которая является частью иммунной системы, гены Т-клеточного рецептора, который Т-клетка использует для распознавания антигена, случайным образом перестраиваются.
Каждая из миллионов продуцируемых Т-клеток экспрессирует только один Т-клеточный рецептор на клеточной поверхности, с помощью которого распознается антиген. Однако тимус также гарантирует, что все Т-клетки, которые распознают собственные структуры организма, выключены. Т-клетки, специфичные к чужеродным антигенам, избавлены от этих механизмов толерантности. У мыши, например, не развивается толерантность к антигенам раковых клеток человека.
Используется искусственная хромосома
Т-клеточные рецепторы состоят из альфа- и бета-цепей. Бланкенштейн и его команда умножили строительные блоки ДНК человека для этих цепочек с помощью искусственной хромосомы - YAC: искусственная хромосома дрожжей - и затем ввели их в эмбриональные стволовые клетки мыши. Всего было около двух миллионов строительных блоков ДНК, что соответствует двум мегабазам или примерно 170 генным сегментам. «Вероятно, ни одна другая трансгенная мышь не содержит столько человеческих генных сегментов», - говорит Бланкенштейн.
Трансгенная мышь с человеческими Т-клеточными рецепторами
Используя эмбриональные стволовые клетки, нагруженные человеческой ДНК, исследователи из Берлина за десять лет работы по развитию вывели трансгенных мышей, которые формируют все возможные Т-клеточные рецепторы человека на своих Т-клетках.«Эти рецепторы человеческих Т-клеток у мышей распознают человеческие антигены раковых клеток человека. Опухолевые антигены человека чужды мышам», - объясняет результат Бланкенштейн.
„Таких высокоэффективных Т-клеточных рецепторов у людей не существует. Их уничтожают в организме человека, чтобы они не атаковали эндогенные структуры. Остаются только Т-клетки с менее эффективными Т-клеточными рецепторами», - подчеркивает он.
Цель состоит в том, чтобы выделить «высокоаффинные» Т-клеточные рецепторы человека от мышей, для которых раковые антигены человека являются чужеродными, и ввести их в Т-клетки онкологических больных. Это сделано для того, чтобы сделать неэффективные Т-клетки пациента очень эффективными в уничтожении раковых клеток.
Селективный подход к терапии
В отличие от трансплантации костного мозга, при которой многие Т-клетки трансплантата активируются у реципиента, что может привести к опасному для жизни разрушению здоровых клеток, новый терапевтический подход очень избирательен, по мнению ученых. Исследователи надеются, что это предотвратит чрезмерную реакцию иммунной системы.
По мнению исследователей, еще неизвестно, сохранят ли модернизированные мышиные Т-клетки свою эффективность у людей. В настоящее время они готовят первое клиническое исследование, в котором будут проверять эффективность и переносимость этих Т-клеточных рецепторов у онкологических больных.