Дверь захлопнулась перед вашим носом
Сегодняшние лекарства, используемые для лечения ВИЧ-инфекции, атакуют вирус только после того, как он заразил клетки. Американская исследовательская группа открыла способ предотвращения проникновения вируса в клетку: небольшая молекула, состоящая из необычных аминокислот, блокирует патоген, связываясь с его оболочкой. Это означает, что он больше не может заражать клетки. Небольшой карман в белке вирусной оболочки может стать мишенью для новых лекарств в борьбе с вирусом HI. Ученые из Института биомедицинских исследований Уайтхеда и Медицинского института Говарда Хьюза обнаружили, какие молекулы связываются с этим карманом и таким образом предотвращают проникновение вируса в клетку. В отличие от используемых до сих пор препаратов, которые воздействуют на вирус на других стадиях его жизненного цикла, эти вещества могут предотвратить заражение клеток с самого начала (Ячейка от 1 января 2018 г.).октябрь 1999 г.).
Белок оболочки gp41 позволяет вирусу HI проникать в клетки. Вещество, которое блокирует этот белок и таким образом предотвращает процесс, искали давно. При получении рентгеновских кристаллографических изображений структурного состава белка ученые обнаружили небольшой карман, который мог служить мишенью для такого вещества. Однако возникла трудность в том, что эта сумка лишь временно выставлена напоказ.
Исследователи под руководством Питера С. Кима, таким образом, получили кусок белка оболочки, в котором должным образом сформирован карман. Используя так называемый зеркальный фаговый дисплей, они идентифицировали молекулы, которые «поместятся» в кармане. В этом методе используется тот факт, что все белки и ферменты могут существовать в двух формах зеркального отражения. В природе белки в основном состоят из L-аминокислот, их зеркальным отражением являются D-аминокислоты. L-формы непригодны в качестве лекарственных средств, поскольку они расщепляются в организме пищеварительными ферментами, а также могут вызывать иммунные реакции. С другой стороны, D-формы не подвергаются атаке и поэтому являются успешными строительными блоками для лекарств. По этому принципу работает циклоспорин, препарат, подавляющий иммунный ответ при трансплантации почек.
После идентификации D-пептидов, коротких цепочек D-аминокислот, которые связываются с карманом, ученые использовали рентгеновскую кристаллографию, чтобы убедиться, что молекулы прикреплены исключительно к карману и, возможно, нигде больше. Они также убедились, что заражение клеток вирусом HI подавлено. «Наше открытие, что молекула, которая сама по себе связывается с карманом ВИЧ, может предотвратить заражение ВИЧ, свидетельствует о том, что проникновение ВИЧ в принципе можно предотвратить с помощью молекул, которые связываются с карманом», - говорит Ким. Это открытие особенно важно для разработки лекарств для перорального приема, которым отдают предпочтение как врачи, так и пациенты. Однако обычно эти вещества могут иметь только низкую молекулярную массу менее одной тысячи дальтон. Однако препараты, используемые в настоящее время для предотвращения проникновения вируса, значительно крупнее и поэтому должны вводиться пациенту инъекционно. Однако карман, обнаруженный командой Кима, настолько мал, что молекул размером всего 500 дальтон достаточно, чтобы подавить активность белка.
Другим важным свойством белкового кармана является то, что он очень консервативен в отношении различных штаммов вируса HI. Таким образом, одно лекарство можно было бы использовать отдельно против разных вариантов вируса, и риск развития резистентности был бы снижен. Хотя используемые в настоящее время комбинации лечебных средств все еще успешны, ученые и врачи все чаще наблюдают резистентность различных штаммов к применяемым препаратам. Так что еще один способ борьбы с вирусом может быть здесь большим преимуществом.
На данный момент существует два основных подхода в лечении ВИЧ. Один класс препаратов включает ингибиторы протеазы, которые ингибируют протеазу ВИЧ. Второй класс - это ингибиторы собственного фермента обратной транскриптазы вируса. Однако все эти препараты атакуют вирус HI только после того, как он проник в клетку. Другие вещества, препятствующие проникновению вируса в клетку, в настоящее время тестируются на клеточных культурах и проходят первоначальные клинические испытания. Их недостатками, однако, являются их размер (около 4000 дальтон), которые не подходят для перорального приема лекарств, и требуемая очень высокая доза.
Heidelberger Verlag Spektrum der Wissenschaft является оператором этого портала. Его электронные и печатные журналы, в том числе «Spektrum der Wissenschaft», «Gehirn&Geist» и «Spektrum - Die Woche», сообщают о текущих результатах исследований.