Как работают вакцины против коронавируса?
Все больше и больше вакцин приближается к одобрению. По каким принципам они работают? Насколько вы уверены? И смогут ли они полностью остановить вирус? Обзор.
Люди в Германии вакцинируются от коронавируса с 26 декабря. В настоящее время одобрены три вакцины. Пока вакцинацию получили почти только люди с наивысшим приоритетом. Мы записали самые важные вопросы и ответы о вакцинах, их разработке, эффективности и побочных эффектах, известных до сих пор.
Какие вакцины сейчас находятся в разработке?
По данным «Нью-Йорк Таймс», 67 вакцин в настоящее время проходят клинические испытания на людях, 20 из них уже находятся в фазе III, данные по которой имеют решающее значение для будущего одобрения. Десять других вакцин уже используются в разных странах, но только три из них не ограничены: векторная вакцина AZD1222 от Оксфордского университета и фармацевтической компании Astrazeneca и вакцины на основе мРНК от Moderna, а также Pfizer и Biontech.
Вакцина «Спутник V», одобренная в России с августа 2020 г., но данные об эффективности которой доступны только с конца января 2021 г., и вакцина от «Синофарм», получившая экстренное одобрение в Китае в сентябре, также используются ограниченно.
Подробно читайте здесь, как ЕС тестирует и утверждает вакцины.
В разработке вакцин используются различные пути. Живые вакцины, содержащие ослабленные вирусы, доказали свою эффективность против давно известных инфекционных заболеваний, таких как эпидемический паротит, корь и краснуха. Пока только три исследовательские группы изучают живые вакцины для защиты от Sars-Cov-2. Все они все еще находятся в экспериментальной фазе, то есть еще не тестировались на людях.
Причин нежелания может быть несколько. Живые вакцины нельзя использовать у людей с ослабленным иммунитетом, поэтому они не достигают особо уязвимых групп. Кроме того, требуется сравнительно много времени, чтобы сделать вирус безвредным путем селекции и, прежде всего, чтобы он оставался безвредным, потому что ослабленные вирусы могут мутировать обратно в более агрессивную первоначальную форму.
Эта опасность также существует с хорошо протестированными живыми вакцинами, такими как вакцина против полиомиелита. Кроме того, этот подход создает характеристики вируса, которые отличаются от исходного вируса. Эксперты опасаются, что при определенных обстоятельствах это может исказить иммунный ответ.
Как развивается пандемия? Какие варианты настораживают и почему? И насколько эффективны имеющиеся вакцины? Вы можете узнать больше о том, «Как вирус короны меняет мир» на нашей целевой странице. Мы также собрали на одной странице всемирный охват журналов "Scientific American", "Spektrum der Wissenschaft" и других международных изданий.
Некоторые исследователи работают с убитыми коронавирусами или используют отдельные молекулярные компоненты вируса, которые получают рекомбинантно, т.е. генетически - подход, который известен, например, по вакцинации против гепатита В или ВПЧ. В отличие от живых аттенуированных вакцин убитые вирусы или отдельные вирусные белки часто с трудом воздействуют на иммунную систему и производят неизгладимое впечатление. Эти вакцины обычно смешивают с активными энхансерами (адъювантами), которые в первую очередь активируют первую линию защитных клеток.
Другие генетически перепрограммируют безвредные вирусы, такие как аденовирусы, так, чтобы они несли компонент Sars-CoV-2, такой как шиповидный белок, вакцинация против которого предназначена для запуска иммунного ответа. Векторные вакцины вызывают хороший ответ антител и иммунных клеток (Т-клеточный ответ), адаптированных к вирусу.
ДНК- и РНК-вакцины до пандемии полностью не тестировались, но первые две вакцины, которые будут одобрены на основе надежных данных исследования фазы III, принадлежат этой группе. Они содержат только генетическую информацию о компонентах вируса, которые затем продуцируются в клетке. Тот факт, что в настоящее время мРНК оказалась более пригодной для генетической вакцинации, чем ДНК, с одной стороны, удивляет, потому что с РНК работать сложнее, а с другой стороны, эти вакцины действуют гораздо легче и напрямую, чем вакцины с ДНК-кодированным вирусом. части.
Есть несколько причин, по которым вакцины стали доступны так быстро после начала пандемии. С одной стороны, развитие событий основано на результатах предыдущих эпидемий: вспышек Sars и Mers, вызванных коронавирусами в 2003 и 2012 годах соответственно, и эпидемии лихорадки Эбола в Западной Африке в 2014 году, в результате которой была одобрена первая аденовирусная вакцина.. Кроме того, в некоторых вакцинах используется своего рода базовая модель, которая ранее была клинически протестирована в других условиях.
В зависимости от требований, в эти базовые модели могут быть встроены различные «модули вакцинации» - то есть белки вируса, против которых должен запускаться иммунный ответ. Кроме того, перед лицом пандемии промышленность и регулирующие органы предприняли многие необходимые шаги параллельно, а не последовательно, как это обычно бывает. Это позволило им быстрее исследовать, тестировать и утверждать кандидатов.
Как они работают?
Все прививки работают по одному основному принципу. Вакцинация вирусами или компонентами вируса предупреждает иммунную систему о чужеродных молекулах. Симулируется инфекция, активируются антитела и Т-клетки, направленные против вируса, и в лучшем случае создается иммунологическая память, защищающая привитого человека от заражения возбудителем на годы и даже десятилетия.
Вскоре после того, как был идентифицирован Sars-CoV-2, эксперты также обнаружили рецептор, с которым связывается вирус, чтобы проникнуть в клетку. С помощью шиповидного белка он связывается с рецептором ACE2, который находится на различных типах клеток человеческого тела. Если возможно вызвать гуморальный ответ против шиповидного белка, предпочтительно против области, ответственной за присоединение к ACE2, это может полностью заблокировать инфекцию. Такие антитела называются «нейтрализующими».
Главной задачей при разработке вакцины является поиск баланса между активацией иммунного ответа и симптомами, которые он вызывает. Конечно, это не должно быть настолько серьезным, чтобы вакцинированный человек заболел в результате вакцинации. Типичными признаками реакции на прививку, когда иммунная система начинает работать, высвобождая вещества-посредники, такие как интерферон и т. д., являются припухлость, покраснение в месте инъекции, лихорадка, усталость, ломота в теле. Реакция на прививку обычно проходит через день-два.
На сегодняшний день наиболее успешные вакцины основаны на новых методах, которые до сих пор мало используются. Вернуться к содержанию
Что особенного в РНК-вакцинах?
Однако вакцины на основе генетических молекул до сих пор были наиболее успешными. РНК-вакцины содержат не молекулы вируса, а так называемую информационную РНК (мРНК), которая передает инструкции по конструированию спайкового белка Sars-CoV-2 белковым фабрикам клеток (рибосомам). Чтобы это удалось, мРНК, введенная в мышцу, должна сначала попасть в клетки организма. Это достигается путем упаковки его в маленькие жировые глобулы, липидные наночастицы, которые не только переносят чувствительную РНК в клетку, но и защищают ее от преждевременного разрушения ферментами, которые находятся повсюду в организме.
Клетка поглощает наночастицы вместе с РНК, но с помощью специальных сенсоров, рецепторов распознавания образов, она замечает, что РНК происходит не из ее собственного клеточного производственного механизма.мРНК фактически формируется в ядре клетки и несет оттуда информацию для производства белка на белковые фабрики. Таким образом, присутствие чужеродной РНК звонит в клеточные колокола тревоги, что инициирует быструю деградацию нуклеиновой кислоты. мРНК, содержащаяся в вакцине, была слегка изменена, так что она остается практически невидимой для клеточных «сторожевых псов» и некоторое время может быть прочитана - преобразована в белки..
В эксперименте на мышах производство белка достигло пика через четыре часа после инъекции мРНК в мышцу, но в целом сохранялось до десяти дней. Белок начали вырабатывать не только клетки тела в непосредственной близости от места прокола. Липидные наночастицы распределялись по всему телу, включая, например, печень, где белок вырабатывался в течение двух дней.
РНК-вакцины относительно новы. В отличие от классических вакцин их можно производить быстро и относительно дешево. РНК-вакцины против вируса бешенства и вакцины для лечения рака в настоящее время проходят клинические испытания. До сих пор ни одна РНК-вакцина не была одобрена, поэтому у нее нет клинического опыта.
Как работают векторные вакцины?
Вакцины, в которых безвредные генетически модифицированные вирусы служат «носителями генов», также являются относительно новыми. Основной принцип подобен мРНК-вакцинам: в клетку вводятся инструкции по построению шиповидного белка, иммунная система обнаруживает чужеродный белок и инициирует специфический иммунный ответ против него. Образовавшиеся ячейки памяти позже перехватывают настоящую инфекцию.
Но на этом сходство заканчивается. Информация входит в клетку как часть генома вируса, а не как инструкция по конструированию, адаптированная к механизму клетки. В случае с тремя самыми передовыми вакцинами-кандидатами на сегодняшний день от AstraZeneca, Johnson&Johnson и Института Гамалеи, это аденовирусы - эта очень разнообразная группа вызывает безвредные инфекции. Вирус заставляет клетку производить белки, закодированные в ее генах, в том числе спайковый белок Sars-CoV-2.
Использование такого активного вируса в качестве генного шаттла чревато двумя потенциальными проблемами. С одной стороны, аденовирусы очень широко распространены, так что у части привитых может быть частичная защита от вакцинного вируса и вакцина вообще не попадает в клетки. По этой причине для таких прививок используют аденовирусные линии, которые, как предполагается, обладают очень низким иммунитетом. Либо потому, что они не очень распространены, либо - в случае с вакцинами «АстраЗенека» - их получают от шимпанзе.
Вторая проблема заключается в том, что вакцинный вирус также является патогеном - и даже должен им быть, потому что он должен проникать в клетки и заставлять их производить шиповидный белок. Однако такая вакцинация не может применяться у людей с ослабленным иммунитетом, поскольку прицельное заражение даже безобидным вирусом может иметь для них драматические последствия. По этой причине дальнейшая генная инженерия предотвращает размножение вирусов. Они попадают в клетку и заставляют ее производить белки, но новые вирусы больше не создаются.
Что мы знаем об эффекте и продолжительности защиты?
На утверждение BioNTech и Pfizer (BNT162b), а также Moderna (мРНК-1273) сообщили об очень высокой эффективности своих двух РНК-вакцин. В тесте фазы III с 43 000 или 30 000 участников исследования до сих пор было зарегистрировано 170 или 95 случаев Covid-19, 162 (90) в группе плацебо и 8 (5) в группе вакцинации. Поэтому компании заявляют об эффективности 95 или 94 процента. В предварительных тестах вакцина вызывала хороший ответ антител самое позднее после второй вакцинации, и Moderna также смогла продемонстрировать активацию Т-клеток..
Нужно предположить, что сильная разница в количестве случаев между группой плацебо и группой вакцинации обусловлена специфическим иммунным ответом, т.е. антителами, образующимися против вируса. Однако цифры приходят из фазы сразу после двух прививок, так что также можно предположить, что эффект основан на общей активации врожденной иммунной системы. «Если вы проверяете защитный эффект очень рано после вакцинации, вы не можете сказать в отдельных случаях, был ли этот эффект вызван специфической иммунизацией, которая обычно приводит к более длительной защите, или результатом неспецифической иммунной стимуляции, эффект которой затем обычно скоро уменьшается», - сказал эпидемиолог Жерар Краузе из Центра исследований инфекций Гельмгольца (HZI) в Брауншвейге в конце ноября «Научному медиа-центру».
Существующие вакцины не могут предотвратить передачу вируса.
В недавней публикации от начала декабря ученые из США "mRNA-1273 Study Group" сообщают, что период защиты после вакцинации длится не менее трех месяцев. Исследователи наблюдали за 34 участниками исследования разного возраста в течение 90 дней после второй вакцинации и измеряли уровни антител против Sars-CoV-2. Небольшое снижение с течением времени наблюдалось у всех из них, но даже у лиц старше 70 лет титры антител спустя три месяца оставались на высоком уровне.
Данные Микаэлы Лоччи и других исследователей из Университета Филадельфии также свидетельствуют о том, что на самом деле формируется долговременная иммунная память. В эксперименте на мышах мРНК-вакцины даже оставляли более четкий «след» в зародышевых центрах длительного иммунного ответа в лимфатических узлах, чем вакцина Sars-CoV-2, содержащая рекомбинантно полученный вирусный белок плюс эффект энхансер.
Однако до сих пор неясно, защищают ли прививки только от болезни или также от передачи вируса. Только если вакцины сделают последнее, есть шанс, что Sars-CoV-2 снова исчезнет. Однако для этого должны быть соблюдены особые условия, ведь вирус попадает в организм через слизистые оболочки. Чтобы его там остановить, нужны особые антитела, характерные для слизистой оболочки.
Все вакцины, используемые до сих пор, вводятся внутримышечно. При этом в крови обычно образуются высокие уровни антител против вируса, но от доминирующего там типа антител IgG. С другой стороны, типичные для слизистых оболочек антитела, известные как IgA, обычно вырабатываются гораздо реже. Небольшое количество IgG также может достигать слизистых оболочек в процессе трансцитоза. Однако в большинстве случаев этого количества недостаточно для полной нейтрализации возбудителя, распространившегося через слизистые оболочки дыхательных путей: пораженные будут менее больны, но все же заразны..
Достаточное количество антител IgA, с другой стороны, полностью предотвращает заражение через слизистые оболочки. Однако они развиваются в достаточной степени только в том случае, если инфекция или вакцинация также происходят через слизистые оболочки. Назальная вакцина против Sars-CoV-2 в настоящее время проходит II фазу испытаний/a>. Однако эксперты не считают вакцину абсолютно необходимой для остановки распространения вируса. Если прививки гарантируют, что очень немногие люди серьезно заболеют, Sars-CoV-2 станет просто еще одним респираторным вирусом среди десятков других.
Что известно о возможных побочных эффектах на данный момент?
Согласно пресс-релизам двух производителей, после прививки не возникало серьезных побочных эффектов. Исследование, опубликованное в октябре в «Медицинском журнале Новой Англии», содержит подробную информацию о реакциях участников на вакцинацию РНК с помощью BTN162b. По этому, например, в возрастной группе от 18 до 55 лет 17% реагировали на повторную прививку лихорадкой, 75% - истощением и 58% - ознобом. В старшей группе (от 65 до 85 лет) эти временные симптомы - признаки того, что иммунный ответ набирает обороты, - были несколько менее выраженными. 10 декабря исследователи из группы клинических исследований BTN162b также опубликовали подробные данные об эффективности и безопасности вакцины.
Научный журналист Мередит Вадман также пишет, что реакция вакцины на РНК отнюдь не тривиальна. Уодман подробно описывает случай 43-летнего биоинформатика, который участвовал в клинических испытаниях вакцины Moderna против Covid-19. После второй прививки сильно распухла рука в месте укола. В течение нескольких часов у него появились боли в костях и мышцах, озноб и лихорадка 38,9 градусов. Через двенадцать часов все было кончено. Мужчина критикует, что его никто заранее не подготовил к остроте реакции на прививку. Пока неизвестно, какие долгосрочные эффекты и побочные эффекты будут иметь РНК-прививки против Sars-CoV-2.
РНК-вакцины еще не тестировались на детях в возрасте до двенадцати лет. Арне Кройдл, инфекционист и эксперт по исследованиям в области вакцинации в Институте тропической медицины Университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене, предполагает, что в будущем могут быть разные вакцины для разных групп населения. «Возможно, РНК-вакцины можно было бы использовать, особенно у пожилых людей, когда важно предотвратить тяжелое заболевание Covid-19». С другой стороны, для детей, где главной задачей является остановить распространение вируса, хорошей альтернативой могут стать концепции, давно прошедшие клинические испытания, такие как белковые или векторные вакцины..
Как осуществляется мониторинг вакцин с течением времени?
6 ноября Федеральное министерство здравоохранения опубликовало документ «Стратегия внедрения и оценки вакцинации против Sars-CoV-2 в Германии». Это включает, среди прочего, мониторинг эффективности и безопасности вакцин после их внедрения. Утверждается, что из-за ускоренной разработки и ограниченного периода наблюдения в исследованиях необходим постоянный мониторинг и сбор дополнительных данных в рамках широкого применения, чтобы как можно быстрее регистрировать дальнейшие потенциальные риски вакцин. RKI, Институт Пауля Эрлиха, Европейское агентство по лекарственным средствам и производители несут ответственность за эту геркулесову задачу.
Как это должно работать на практике? «ВОЗ призывает к тому, чтобы исследования фазы III оставались слепыми как можно дольше», - говорит Арне Кройдл, главный исследователь исследования CureVac, клинического испытания другой РНК-вакцины. Это единственный способ точно узнать, насколько эффективны новые вакцины даже через семь, восемь или девять месяцев, и если да, то какие долгосрочные побочные эффекты возникают.
Если в дальнейшем в РКИ будут поступать сообщения о случаях заражения, необходимо предоставить дополнительную информацию о прививочном статусе, чтобы можно было так называемые «прививочные прорывы» (заболел или заразился, хотя привит) быть быстро признанным. С помощью приложения для смартфона, среди прочего, необходимо фиксировать побочные эффекты и осложнения вакцинации. Кроме того, контрольные исследования в больнице должны предоставить информацию о том, протекает ли у людей, заразившихся Covid-19, несмотря на то, что они были вакцинированы, более легкое течение.