В поисках ранних признаков успеха терапии
Терпение - это добродетель… иногда. Для больных раком терпение может быть смертельно опасным, но у них часто нет альтернативы. Лечение может занять месяцы, прежде чем опухоль значительно уменьшится, замедлится рост опухоли или окажется неэффективным. Пока врачи и пациенты ждут таких медленных показателей успеха или неудачи, друзья и семья агонизируют, пациенты страдают от побочных эффектов, а рак может незаметно распространяться по всему телу.
Без более быстрых показателей эффективности лечения врачи вынуждены откладывать обоснованные рекомендации по другим вариантам терапии. По словам Э. Эдмунд Ким из Онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета в Хьюстоне.
Онкобиологи и клиницисты разрабатывают инструменты, которые могли бы сделать это возможным. Все они используют новые знания о молекулярной и клеточной биологии рака.
Большинство онкологов сегодня отслеживают рост или исчезновение опухоли с помощью рентгеновских лучей, компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Каждая техника использует свой подход к визуализации того, что происходит внутри тела человека. Но когда дело доходит до отслеживания лечения рака, они делают то же самое: создают изображения внутренних органов, которые врачи могут использовать для отслеживания размера опухолей. Даже с помощью этих сложных сканеров обычно требуются недели или месяцы, чтобы обнаружить изменения.
Что необходимо, говорит Ким, так это способы обнаружить эффект противоопухолевой терапии уже через несколько дней после лечения. По его словам, отслеживание клеточных и молекулярных ответов является наиболее перспективным для удовлетворения этой потребности.
Одним ответом на лечение, который исследуют многие исследователи, является процесс, известный как ангиогенез - рост новых кровеносных сосудов. Поскольку раковые опухоли не растут, если они не получают приток новой крови и ее груза кислорода и питательных веществ, молекулы, связанные с ростом сосудов, и изображения сосудов могут указывать на успех лечения. Еще один новый датчик для мониторинга лечения рака может использовать несколько белков, связанных с распространением раковых клеток из их исходной опухоли. Кроме того, ученые изучают, как использовать химические сигналы от тканей, чтобы определить, умирают ли раковые клетки в ответ на лечение.
«По мере того, как мы переходим от измерения рака с помощью линейки к его измерению на молекулярном уровне, эти методы имеют исключительные перспективы», - говорит Дональд А. Подолофф, радиолог из Онкологического центра им. М. Д. Андерсона. В конце концов, по его словам, такие знания могут помочь врачам выбирать лучшие методы лечения, оптимизировать дозы и отслеживать терапевтические эффекты лечения рака гораздо быстрее, чем это было возможно ранее.
Визуализация роста сосудов
В своем безумном стремлении к размножению раковые клетки стимулируют рост новых кровеносных сосудов, которые снабжают кислородом и питательными веществами. Исследователи уже идентифицировали несколько соединений, таких как фактор роста эндотелия сосудов или VEGF, которые запускают ангиогенез. Сами новые сосуды производят несколько уникальных клеточных белков, которые также могут помочь врачам отслеживать ход лечения.
Поскольку опухоли без кровоснабжения перестают расти, ученые в настоящее время работают над созданием противораковых препаратов, подавляющих ангиогенез. Однако, как говорит Джеймс Татум из Университета Содружества Вирджинии в Ричмонде, «у нас нет хороших способов измерить их влияние». В моделях на животных ингибиторы ангиогенеза уменьшают размеры опухолей, что исследователи могут легко увидеть, используя обычные методы визуализации. Однако у людей препараты обычно замедляют рост опухоли, но не уменьшают ее размер. Татум также отмечает, что некоторые опухоли, по-видимому, продолжают расти даже во время эффективной терапии, потому что они заполняются жидкостью по мере того, как раковые клетки умирают.
Измерение притока крови к опухоли является одним из возможных индикаторов степени ангиогенеза у пациентов, говорит Марко Эссиг из Немецкого центра исследования рака в Гейдельберге. Он и его коллеги объединили МРТ со специальным контрастным веществом, чтобы выявить изменения кровотока в опухолях головного мозга.
Вещество после введения в кровоток человека четко проявляется на МРТ. Измеряя, как долго агент остается в непосредственной близости от опухоли, исследователи могут рассчитать, сколько крови питает рак. По словам Эссиг, такие измерения, сделанные через 6 недель после операции и лучевой терапии, были более предсказуемы для здоровья пациентов через 3 месяца, чем обычные измерения размера опухоли. Исследователи из Гейдельберга представили свои выводы на собрании Радиологического общества Северной Америки в Чикаго в ноябре прошлого года.
Другие исследователи на этом совещании сообщили об использовании рентгеновской компьютерной томографии и другого нового контрастного вещества для измерения кровотока. У людей с лимфомой, например, изменения кровотока через опухоли были очевидны через неделю после химиотерапии и предшествовали изменениям в размере опухоли, различимым с помощью обычной КТ, говорит Вольфганг Ремер из Университета Эрлангена-Нюрнберга в Германии. Он предположил, что изменения в метаболизме опухоли, обнаруженные по потреблению ею радиоактивно меченого сахара, могут соответствовать реакции рака на терапию.
Проблема с большинством доступных в настоящее время контрастных веществ, включая те, которые используются немецкими исследователями, заключается в том, что они быстро диффундируют из кровотока, размывая изображение, говорит Фрэнсис Бланкенберг, радиолог из Стэнфорда. Университет. Поэтому многие исследователи разрабатывают контрастные вещества, которые остаются в кровеносных сосудах, если только они не являются аномально проницаемыми - особенность новых кровеносных сосудов, питающих опухоли, говорит он. Кроме того, эти новые контрастные вещества четко показывают мелкие кровеносные сосуды, что позволяет исследователям точно анализировать кровеносную систему опухоли.
Молекулярные маркеры
В настоящее время в нескольких лабораториях разрабатываются различные методы визуализации, которые фокусируются на биохимических сигналах ангиогенеза, а также на молекулах, которые отмечают распространение рака в организме.
Чтобы визуализировать опухоли у мышей до и после химиотерапии, исследователи из M. D. Anderson Cancer Center пометили экспериментальный препарат эндостатин радиоактивной меткой. Этот препарат, который связывается с молекулами в новых кровеносных сосудах, предотвращает ангиогенез и изучается как средство для лечения рака. Используя устройство, которое сканирует ткани на наличие радиоактивности, команда обнаружила, что связывание эндостатина действительно коррелирует с новыми кровеносными сосудами и ростом опухоли, сообщил Ким на ноябрьском собрании рентгенологов..
Другие исследователи по всей стране радиоактивно метят белки, участвующие в ангиогенезе. Среди исследуемых молекул - эндотелиальные интегрины альфаV-бета3. Интегрины играют роль в различных клеточных функциях, особенно в связи с молекулами вне клетки. Эндотелиальные интегрины AlphaV-beta3 обнаруживаются именно на недавно сформированных кровеносных сосудах, поэтому отслеживание этих белков может указывать на рост кровеносных сосудов, связанный с раком.
Как только опухоль становится достаточно большой, чтобы ее можно было обнаружить с помощью традиционного устройства визуализации, врачам необходимо знать, насколько вероятно, что рак может распространяться или метастазировать, и предотвращает ли применяемая противораковая терапия метастазирование. Чтобы получить такую информацию, исследователи смотрят не только на ангиогенез, но и на другие этапы роста и распространения рака.
Группа под руководством Ральфа Вайсследера из Центра исследований молекулярной визуализации Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне и Кристофа Бремера из Университета Мюнстера в Германии разработала контрастное вещество, которое флуоресцирует при взаимодействии с определенным ферментом. участвует в метастазировании. Фермент, называемый матриксной металлопротеиназой-2 или ММР-2, разрушает ткани, окружающие опухоли, тем самым помогая раковым клеткам попасть в кровоток.
«ММП присутствуют во всех видах различных опухолей, - говорит Бремер, - и известно, что высокоагрессивные опухоли с плохим клиническим исходом экспрессируют ММП сверх меры». На ноябрьском совещании по радиологии Бремер и его коллеги сообщили, что флуоресцентная визуализация в ближнем инфракрасном диапазоне выявляет ММР-2 внутри мышей, пронизанных опухолью, уже через час после инъекции агента. По его словам, флуоресценция хорошо коррелирует с тканями, на которые распространился рак. По словам Бремера, этот метод может обеспечить эффективный неинвазивный способ определения агрессивности рака.
При прямом подходе к визуализации эффективности терапии рака исследователи пытаются обнаружить умирающие клетки. Ученые определили молекулярный флаг, который иммунная система организма использует для обнаружения стрессированных, умирающих или мертвых клеток. В нормальных, здоровых клетках жировой компонент клеточной мембраны, называемый фосфатидилсерином, остается внутри клеточной мембраны. Но когда клеткам не хватает энергии, чтобы удерживать фосфатидилсерин на месте, он имеет тенденцию выпрыгивать наружу.
Исследователи обнаружили, что человеческий белок под названием аннексин связывается с фосфатидилсерином, если к нему есть доступ. Таким образом, аннексин идентифицирует клетки, находящиеся в состоянии стресса или умирающие, говорит Бланкенберг. Он и его коллеги прикрепили белок к радиоактивному соединению, которое могут отследить машины визуализации. Аннексин с радиоактивной меткой «позволит вам заметить терапевтический успех гораздо раньше, в течение дня или двух после начальной химиотерапии», - говорит Бланкенберг.
В ранних исследованиях безопасности и эффективности люди с прогрессирующим раком легких и лимфомой, у которых радиоактивно меченный аннексин указывал на стресс или гибель раковых клеток сразу после терапии, чувствовали себя лучше, чем пациенты без этих признаков. В среднем люди с ранним ответом на лечение жили на 3-4 месяца дольше, чем остальные, говорит Аллан Грин из компании Theseus Imaging Corp. в Бостоне, которая надеется продавать маркер аннексина в Соединенных Штатах.
«Если вы не видите никакого уничтожения клеток после первого воздействия химиотерапии, эти пациенты вряд ли увидят пользу», - говорит Грин. «Пытаясь определить эффект на ранней стадии, мы можем дать врачам выбор на очень раннем этапе использования других методов лечения».
Визуализация фосфатидилсерина вне клеток в качестве индикатора успеха терапии рака «была бы благом для терапии, хотя это еще рано», - говорит Татум. Другие команды, помимо команды Бланкенберга, изучают аннексин в качестве маркера клеточного стресса и гибели. Ученые из Центра исследований молекулярной визуализации Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне связали аннексин с магнитной частицей, которую затем можно визуализировать.
Помимо рака
«Почти все болезни имеют в своей основе молекулярные изменения», - говорит Татум. Рак, сердечные заболевания, иммунные расстройства и воспаления - вот некоторые из заболеваний, молекулярные основы которых уже хорошо известны и очень похожи.
Следовательно, новые способы визуализации ранних эффектов лечения рака могут помочь врачам в самых разных областях, говорит Ким. Мониторинг ангиогенеза может отслеживать не только лечение рака, но и другие заболевания, в которых играет роль рост кровеносных сосудов. Например, ангиогенез нарушается при ретинопатии, заболевании, при котором новые кровеносные сосуды закрывают сетчатку и вызывают слепоту.
Кроме того, исследуется возможность лечения, вызывающего ангиогенез, для помощи людям с инсультом или сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Визуализация активности MMP-2 и других ферментов также может оказаться важной в диагностике или мониторинге сердечно-сосудистых заболеваний, артрита и воспалений, говорит Чинг Х. Тунг из Массачусетской больницы общего профиля.
Отслеживание аннексина также многообещающе при других заболеваниях, помимо рака. Грин предсказывает, что исследования ФС с использованием радиоактивно меченого аннексина у людей, перенесших сердечные приступы, помогут выяснить степень стресса сердечной ткани и смерти, а также измерить эффективность лечения. Испытания с использованием меченого аннексина уже проводятся как у людей, выздоравливающих после сердечных приступов, так и у тех, кто подвергается трансплантации сердца.
“Медицина - это не чистая наука; это искусство вероятности», - говорит Ким.«Эти новые устройства визуализации дадут нам лучший способ прогнозировать пользу - или ее отсутствие - для терапии». И это хорошая новость, говорит он, потому что для врачей, борющихся с болезнями своих пациентов, быть предупрежденным - значит быть вооружённым.