Радикальная жизнь и смерть
Радикалы всегда подозрительны - даже в нормальных и вырожденных клетках. Изолировать их вместо того, чтобы использовать их радикализм, может оказаться ошибкой. Серые области есть везде, к огорчению упрощающих и стереотипных мыслителей, а также, к сожалению, всех оптимистичных черно-белых художников в медицине и клеточной биологии. Серость обычно встает между ними пунктуально, когда они упрощают чертовски сложную деталь жизни в приятную сторону, делят все происходящие процессы на хорошие, плохие, вредные и здоровые и считают, что поняли их взаимодействие. Следующий шаг к еще большей точности затем надежно возвращает неуловимое и подтверждает, что все предыдущие идеи были слишком упрощенными. Текущий пример из исследования рака теперь предоставлен Пэн Хуаном из Техасского университета и его коллегами.
Вашей темой была причуда выродившейся ткани в организме, которая была четко обозначена как «зло»: раковые клетки часто содержат значительно большее количество активных форм кислорода (АФК). Они кажутся фундаментальным злом и самоусиливающимся разрушительным механизмом одновременно. С одной стороны, предполагается, что агрессивные дефекты дыхательной цепи способствуют развитию рака в целом. Доказано, что это происходит, например, в митохондриях с небольшими генетическими дефектами, которые поставляют неисправные дыхательные ферменты, ответственны за большее количество АФК и чаще обнаруживаются у больных раком простаты, чем у здоровых людей.
С другой стороны, большее количество АФК стимулирует рост раковых клеток, которые уже размножаются, и клетки, по-видимому, еще больше усиливают этот процесс, производя больше радикалов. Короче говоря, если что-то действительно заслуживает своей репутации злодея, так это АФК и связанный с ними окислительный стресс в клетках. Неудивительно, что многие борцы с болезнью стремятся не допустить образования радикалов или вмешаться в уже образовавшиеся.
Пока и так ясно и однозначно. Слишком ясно, чтобы быть правдой, поскольку команда Хуанга не поняла этого раньше. Например, несколько многообещающих лекарств, которые в настоящее время тестируются против опухолей, действуют за счет изначально непреднамеренного побочного эффекта, который на первый взгляд кажется противоположным полезной стратегии: они не снижают окислительный стресс клеток, а увеличивают его. По-видимому, высокая концентрация АФК выгодна не только опухолевым клеткам.
Хуанг и Ко интересовались - может быть, лекарства, специально повышающие количество АФК в раковых клетках, могут убить опухоли? Исследователи проверили эту идею с химическим веществом PEITC, которое уже было в меню для профилактики рака: бета- Phenyl ethyl- I sot hioc yanat, который содержится в крестоцветных овощах. Как это ни парадоксально, изначально считалось, что это антиоксидант, который воздействует на опухолевые клетки, блокируя АФК, но под пристальным вниманием команды Хуана теперь должно быть доказано обратное.
PEITC был протестирован на клеточной линии, которая была генетически модифицирована для хронического повышения уровня окислительного стресса. Чтобы сделать это, ученые выборочно включили один из двух известных онкогенов, Ras и Bcr-Abl, и, таким образом, привели оксидазные ферменты митохондрий в радикальные отходы производства. Как и в случае с опухолевыми клетками, увеличение АФК приводило к увеличению скорости клеточного деления. Сопутствующее повреждение, вызванное окислительным стрессом, может быть ограничено клетками только в том случае, если они одновременно задействуют все механизмы антиоксидантной защиты на полной скорости - и Хуанг и его коллеги теперь точно включили PEITC в механизмы этой программы защиты от перегрева.
Исследователи обнаружили, что вещество блокирует два важных сигнала одновременно: во-первых, оно перехватывает молекулу глутатиона GSH, которая передает клетке команду на усиление антиоксидантной активности; с другой стороны, он ингибирует рецептор GPX, который обычно принимает этот сигнал GSH, чтобы управлять антиоксидантной машиной. Таким образом, с PEITC не происходит увеличения антиоксидантной активности - и это имеет последствия для модифицированных тестовых клеток: постоянно усиливающийся окислительный стресс увеличивается до неконтролируемой степени, клетка чрезмерно реагирует и умирает. Исследователи сразу продемонстрировали, что это работает и с настоящими опухолевыми клетками. И, по-видимому, также и в живом объекте: мыши с раком выживали дольше, когда их лечили соответствующим количеством ПЭИТЦ.
Остается только кардинальный вопрос - не повреждает ли выключение антиокислительного защитного механизма и нормальные клетки? Иными словами, является ли использование ПЭИТС смертельным только для опухолевых клеток, но не для остального организма? По-видимому, так и было в эксперименте исследователей: контрольные клетки без повышенных концентраций АФК не нуждались в своей антиоксидантной программе так срочно и могли переносить ее блокаду с помощью PEITC..
Наконец-то появился новый способ «воздействовать на высокозлокачественные клетки с повышенным окислительным стрессом, устойчивые к обычным противораковым препаратам», как считает Хуанг? Стоит, по крайней мере, доклинических и любых последующих клинических испытаний, которые исследователь теперь считает нужным. Остается надежда, что лишь несколько серых побочных эффектов смешаются с только что достигнутой ясностью.