Шизофрения - серьезное психиатрическое заболевание, характеризующееся искаженным ощущением реальности, в том числе измененными состояниями сознания и галлюцинациями. Генетическая природа заболевания давно очевидна, поскольку случаи, как правило, повторяются в пределах одной семьи. Это говорит о том, что это в значительной степени наследственное заболевание. Ранее крупное исследование, целью которого было определить, какие лежащие в основе гены задействованы, давало лишь косвенные подсказки. Но теперь, исследуя ДНК десятков тысяч людей, исследователи впервые идентифицировали несколько редких генов, которые в случае мутации, по-видимому, непосредственно способствуют шизофрении. Это открытие может пролить свет на точное влияние болезни на функцию мозга.
«Это конкретные гены с мутациями, включающими четкий молекулярный механизм», - говорит Марк Дейли из Института Броуда в Кембридже (Массачусетс) и Хельсинкского университета, главный исследователь консорциума, представивший работу последним. неделе на ежегодном собрании Американского общества генетики человека (ASHG).
«Это была потрясающая речь», - говорит Дженнифер Малле из Университета Эмори в Атланте, изучающая генетику психических расстройств. «Мы мало что знаем о биологических путях шизофрении. Теперь эти гены дают нам подсказку».
Люди с шизофренией, заболеванием, которым страдает примерно 0,7% населения мира (включая 600 000 человек во Франции), имеют искаженное чувство реальности и спутанное мышление. У них могут быть галлюцинации и бред. Некоторые пациенты имеют сходные генетические аномалии, такие как отсутствие определенных фрагментов ДНК, но до сих пор неясно, как эти недостатки могут способствовать заболеванию.
Более 270 потенциально задействованных генетических маркеров
Генетики годами изучали генетические маркеры, разбросанные по всему геному, чтобы выяснить, какие из них чаще встречаются у людей с шизофренией, чем у здоровых. На сегодняшний день эти полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили более 270 маркеров в сегментах ДНК, которые регулируют гены. Но связать маркер с конкретным геном и определить его роль в заболевании - медленная и кропотливая работа.
В надежде на более быстрый прогресс 2 года назад начал работу глобальный консорциум под названием Schizophrenia Exome Sequencing Meta-Analysis (консорциум метаанализа Schizophrenia exome meta-analysis). Проект направлен на объединение экзомов пациентов (т. е. белков, кодирующих ДНК), а не регуляторных генов. На данный момент были собраны экзомы 24 000 человек с шизофренией и 97 000 других субъектов без расстройства. Таким образом, может быть достигнута необходимая статистическая мощность.
Увеличение риска развития шизофрении в 4-50 раз
После анализа исследователи смогли идентифицировать 10 генов с очень редкими инвалидизирующими вариантами, которые способствуют шизофрении. Если одна из двух копий одного из этих генов у человека имеет дисфункциональный тип, риск развития шизофрении увеличивается от 4 до 50 раз, в зависимости от рассматриваемого гена, объясняет Тарджиндер Сингх, научный сотрудник Института Броуда. на пленарном заседании ASHG, состоявшемся 15 октября. Этот очень высокий риск предполагает, что гены, только один из которых был идентифицирован ранее, играют важную непосредственную роль в некоторых случаях заболевания.
По теме: Исследование показывает связь между шизофренией и дефицитом основных витаминов во время внутриутробного развития
Два специфических гена, GRIN2A и SP4, перекрываются с маркерами GWAS. Это говорит о том, что хотя менее 1 из 10 000 человек являются носителями мутаций высокого риска, варианты тех же генов, которые немного повышают риск шизофрении, могут быть более распространенными. Важно отметить, что GRIN2A вместе с третью из 10 генов, называемых GRIA3, кодирует глутаматные рецепторы мозга, важные нейротрансмиттеры.
Некоторые исследователи давно подозревали, что глутаматный путь связан с шизофренией, отчасти потому, что два препарата, которые блокируют эти рецепторы, PCP и кетамин, могут вызывать глутаматоподобные симптомы шизофрении. Теперь у них есть генетическое подтверждение и новый стимул для разработки лекарств, воздействующих на глутаматный путь, говорит Мулле.
Потенциальная связь с аутизмом
Другие гены из 10, идентифицированных в исследовании экзома, не перекрываются с более ранними маркерами GWAS, но участвуют в синаптических и нервных процессах и могут раскрыть новые детали биологии заболевания. Кроме того, около 30 генов с более предположительной связью с шизофренией перекрываются с несколькими генами, участвующими в расстройствах аутистического спектра, что также предполагает связь с этим заболеванием.