Новый подход к упрямым опухолям: немецкие исследователи определили ингибитор, который может сделать устойчивые опухоли снова восприимчивыми к химиотерапевтическим препаратам. Это связано с тем, что эти молекулы-ингибиторы блокируют транспортный белок, который раковая клетка использует для выкачивания токсического противоракового препарата из ее внутренних органов. Если этот эффект подтвердится в экспериментах на животных, это может открыть новые подходы к борьбе с несколькими видами рака.
Химиотерапия по-прежнему остается нашим главным оружием против рака. В большинстве случаев вводят цитостатики - вещества, подавляющие клеточное деление и тем самым препятствующие размножению раковых клеток и в конечном итоге убивающие их. Однако эти препараты часто уже не эффективны при опухолях, которые уже дали метастазы - раковые клетки выработали резистентность. Обычно это делается с помощью определенных белковых насосов, которые транспортируют химиотерапевтические препараты из внутренней части клетки до того, как они подействуют.
Протеиновая помпа делает раковые клетки устойчивыми
Поэтому исследователи под руководством Генри Деринга из Университета Мартина Лютера в Галле-Виттенберге искали ингибитор, который мог бы блокировать эти транспортные насосы в раковых клетках. Они сосредоточились на белковом насосе MRP4, который может возникать при таких видах рака, как лимфома, опухоли головного мозга, рак поджелудочной железы и некоторые формы рака костей, опухолей головного мозга и рака почек. Также известно, что MRP4 способен доставлять несколько классов химиотерапевтических агентов из раковых клеток.
Основываясь на структуре этого протеинового насоса, Деринг и его команда специально искали химические соединения, которые могли бы стыковаться с этой структурой и, таким образом, блокировать ее. В первых испытаниях перспективной оказалась группа 1,4-дигидропиридинов. Эти активные ингредиенты уже используются в некоторых антигипертензивных препаратах.
Ингибиторы в тесте клеточной культуры
В своих экспериментах команда протестировала различные версии этих молекул на культурах раковых клеток с помпой MRP4 и без нее. Клетки сначала обрабатывали дигидропиридином, а затем обычным химиотерапевтическим препаратом меркаптопурином. Маркер красителя показывал, работают ли помпы.
Результат: Как и ожидалось, нормально восприимчивые опухолевые клетки чутко реагировали на химиотерапевтическое средство - при дозе чуть менее 25 микромолей половина клеток погибала. Клетки, устойчивые благодаря протеиновому насосу, переносили десятикратную дозу. Однако, если их обработать 1,4-дигидропиридинами, их толерантность снова упадет до хороших 33 микромолей. Они снова почти так же чувствительны к цитотоксину, как и нерезистентные раковые клетки.
Химиотерапия снова эффективна
«Таким образом, наш лучший ингибитор восстановил восприимчивость клеток к лекарству от рака», - пишут Деринг и его команда. Если это подтвердится, то этот ингибитор может помочь в будущем бороться с резистентными опухолями, которые ранее не реагировали на химиотерапевтические препараты. По крайней мере, те виды рака, которые несут помпу MRP4, можно было бы лечить более эффективно.
Однако эффективность новых агентов еще предстоит подтвердить в дальнейших доклинических испытаниях. В частности, вопрос заключается в том, как именно эти варианты дигидропиридина ингибируют белковый насос MRP4, чтобы уменьшить побочные эффекты. Если вещества окажутся успешными, последуют клинические исследования продолжительностью несколько лет, чтобы подтвердить их эффективность у пациентов.