Химиотерапия рака может спасти жизнь, но чревата тяжелыми побочными эффектами, среди которых повышенный риск инфицирования. До сих пор основным критерием для оценки этого риска было количество клеток крови: если количество лейкоцитов падает ниже критического порога, риск заражения считается высоким.
Новая модель, построенная математиками Института Вейцмана в сотрудничестве с врачами из Медицинского центра Меир в Кфар-Сабе и из исследовательского центра Хоффманн-Ля Рош в Базеле, Швейцария, предполагает, что для надлежащей оценки риска необходимо оценить не только количество этих клеток крови, но и их качество, которое варьируется от одного человека к другому.
Это исследование может стать важным шагом в развивающейся области персонализированной медицины, что приведет к более индивидуальному подходу к химиотерапии. В частности, могут потребоваться более эффективные меры предосторожности для предотвращения инфекции у пациентов с высоким риском, в то время как у пациентов с низким риском можно избежать ненужного профилактического лечения.
Исследование, недавно опубликованное в Journal of Clinical Investigation, объединило опыт исследователей из таких разных дисциплин, как прикладная математика, электротехника, онкология, иммунология и педиатрия.
Новая модель показывает, как функционирует иммунная система в условиях нейтропении - опасно низкого уровня лейкоцитов, в основном нейтрофилов. В этом состоянии, которое часто возникает после химиотерапии или трансплантации костного мозга, могут развиться тяжелые инфекции, если иммунная система не в состоянии выполнять важнейшую функцию пожирания и уничтожения бактерий. «Наша математическая модель выявила ранее неизвестные механизмы, ответственные за изменчивость уязвимости пациентов с нейтропенией к инфекциям», - говорит руководитель исследования проф. Веред Ром-Кедар из отдела компьютерных наук и прикладной математики Института Вейцмана.
Модель предполагает, что при нейтропении перетягивание каната между клетками крови и бактериями нельзя объяснить ни простым соотношением бактерий к клеткам, ни порогом, который должно превышать количество клеток крови. Скорее, когда количество нейтрофилов низкое, иммунная система пациента входит в хрупкое равновесие, описываемое в математических терминах как «бистабильность», которое может быть легко нарушено даже незначительными изменениями концентрации бактерий или количества нейтрофилов с драматическими последствиями. Другими факторами, которые могут радикально повлиять на это равновесие, являются эффективность функционирования нейтрофилов и проницаемость тканей для бактерий, которая может повышаться в связи с терапией рака..
Таким образом, согласно модели, у здоровых людей тот факт, что эффективность нейтрофилов варьируется от одного человека к другому, обычно не имеет значительных последствий. Напротив, у пациентов с нейтропенией эта индивидуальная вариабельность может иметь значение между жизнью и смертью. Такой вывод сделан на основе исследования, основанного на анализе крови четырех здоровых добровольцев. Для использования модели в клинике такой анализ следует применять к большим популяциям.
Модель уже предложила правдоподобное объяснение ряда медицинских загадок. Это помогает объяснить, например, почему после химиотерапии некоторые онкологические больные заражаются опасными для жизни инфекциями, даже находясь в изоляции в стерильных условиях: в кишечнике, может изменить хрупкий иммунный баланс в пользу бактерий.
Исследование также объясняет, почему у некоторых пациентов после химиотерапии или трансплантации костного мозга могут развиться острые инфекции, даже если уровень нейтрофилов вернулся к относительно нормальному уровню. Химиотерапия снижает как уровень нейтрофилов, так и их функцию, делая ткани этих пациентов более проницаемыми для бактерий. Модель предполагает, что в результате у некоторых пациентов концентрация бактерий может увеличиваться настолько быстро, что к тому времени, когда количество нейтрофилов возвращается к «нормальному», быстро размножающиеся бактерии уже получают преимущество, так что восстановление нейтрофилов оказывается недостаточным. для преодоления инфекции. Этот сценарий может в конечном итоге также пролить свет на редкие случаи, когда острые бактериальные инфекции развиваются у людей с нормальной иммунологической функцией. Модель предполагает, что в таких случаях высокая скорость роста необычайно вирулентных бактерий может преодолеть соответствующий количественный и качественный ответ нейтрофилов.
Некоторые загадочные медицинские случаи могут быть прояснены благодаря модели. Например, новорожденный, лечившийся в Медицинском центре Меир, вылечился от нейтропении, хотя его абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) упало до 200 нейтрофилов на микролитр крови, тогда как взрослый, чей АЧН после химиотерапии составил 380, умер от инфекции. Модель предположила, как такие клинические параметры, как плохое качество нейтрофилов, могли привести к смерти взрослого человека. Кроме того, модель может помочь врачам понять механизм развития тяжелых рецидивирующих инфекций у некоторых пациентов. Из тысячи пациентов, обратившихся в медицинский центр «Меир» по поводу таких инфекций, диагноз удалось установить только в трети случаев. Математическое моделирование Института Вейцмана предполагает, что, по крайней мере, некоторые из неразрешенных случаев могли быть результатом комбинации нескольких легких дефектов, включая изменение функции нейтрофилов и других иммунных клеток..
Исследование проводилось исследователями с необычным сочетанием опыта. Ведущий автор, математик Института Вейцмана профессор Веред Ром-Кедар, специализируется на исследовании динамических систем. Первый автор, доктор Рой Малка, инженер-электрик, ставший прикладным математиком, провел это исследование в рамках своей докторской диссертации. Д. учится у Вейцмана; сейчас он проводит постдокторские исследования по смежным темам в Гарвардской медицинской школе. Идея проекта была впервые предложена доктором Элиэзером Шохатом, старшим онкологом, который также имеет докторскую степень. по прикладной математике от Вейцмана и сейчас работает в исследовательской группе в Hoffman-La Roche в Базеле, Швейцария. Исследование проводилось в сотрудничестве с командой Медицинского центра Меир: профессором Барухом Волахом, доктором медицинских наук, заведующим лабораторией функции лейкоцитов и заведующим кафедрой детской иммунологии медицинского факультета Саклера Тель-Авивского университета; и руководитель лаборатории Ронит Гавриэли, магистр наук, проводивший эксперименты.
Говорит Волах: «Наше исследование показывает, что для достижения оптимальных результатов при применении химиотерапии и/или у пациентов с врожденной дисфункцией нейтрофилов важно периодически оценивать нейтрофилы пациента, а также концентрацию бактерий. оценки помогут снизить заболеваемость и смертность, а также расходы, связанные с ненужными госпитализациями и назначением дорогостоящих лекарств. Более того, сокращая использование антибиотиков, эти оценки могут помочь предотвратить рост устойчивости к антибиотикам».
проф. Веред Ром-Кедар возглавляет Исследовательскую школу математики и информатики Моросса; и ее исследование поддерживается Центром фундаментальных исследований Yeda-Sela. Профессор Ром-Кедар является заведующим кафедрой компьютерных наук и прикладной математики семьи Эстрин.