В клетках почек могут развиться кисты и, в худшем случае, даже рак, если их «антенны» больше не целы. Однако эти антенны отмирают, когда два важных белка неактивны одновременно. Клеточные биологи открыли этот «двойной удар» и опубликовали его в «Nature Cell Biology».
Они нужны радио, насекомым тоже, и тюлень умер бы с голоду, если бы не мог рассчитывать на них. Это относится к антеннам, щупам или усам: все системы, которые улавливают сигналы из окружающей среды, направляют их к месту - транзисторам и схемам в радио или мозге - где они обрабатываются. Клетки, а вместе с ними и целые органы в организме человека, тоже зависят от усиков. Например, так называемые первичные реснички располагаются на поверхности эпителиальных клеток в почечных канальцах.
Их функция заключается в регистрации потока мочи и химических сигналов. Если эти усики исчезают, это имеет фатальные последствия для всего органа. Эпителиальные клетки дегенерируют и начинают бесконтрольно размножаться. Они образуют кисты - самое большее предвестник опасного рака почки. До сих пор не выяснено, что вызывает исчезновение ресничек.
Неактивные белки, ответственные за деградацию
Ученые из ETH Zurich в сотрудничестве с исследователями из Университета Цюриха выяснили механизм, который приводит к потере первичных ресничек. В частности, они идентифицировали два белка, ответственных за поддержание мини-антенн. Если отсутствует только один из двух, другой может компенсировать потерю, антенны остаются целыми, а ячейки находятся под контролем. Однако, если оба отсутствуют, реснички разрушаются и образуются кисты.
Генная мутация как источник
Один белок, называемый pVHL, прикрепляется к микротрубочкам, образующим каркас внутри реснички. Второй белок, киназа GSK3beta, также отвечает за структуру и стабильность микротрубочек и поэтому может самостоятельно обеспечивать функционирование реснички. Однако для ресничек неблагоприятно, если обе молекулы неактивны одновременно. Это то, что происходит у людей, страдающих наследственной болезнью фон Гиппеля-Линдау. У них развиваются патологические, в основном доброкачественные кисты почек, в которых почти не осталось ресничек.
Это происходит из-за мутации в гене VHL, что приводит к неактивной форме pVHL. Однако смертельным исходом является то, что белок GSK3beta также неактивен в кистах, что способствует разрушению важных клеточных антенн. Как GSK3beta инактивируется в кистах, до сих пор неясно. За это могут быть ответственны мутации в других генах, которые еще не идентифицированы. «Но суть в том, что для сохранения или уничтожения ресничек требуются два сигнальных пути, связанных друг с другом», - говорит Клаудио Тома, докторант Вильгельма Крека, профессора ETH.
Два подхода - один результат
Thoma теперь хочет использовать свою диссертацию, чтобы выяснить, как взаимодействуют pVHL и микротрубочки. Его коллега Ян Фрю работает над моделями мышей, чтобы лучше понять, как развивается рак почки. Оба исследователя столкнулись с одним и тем же явлением в ходе своих исследований и получили один и тот же результат, используя разные методы. Тома работал с клеточными линиями, Фрю - с почками мышей. «Обнаружение двух сигнальных путей в обеих системах было счастливым совпадением», - подчеркивает Фрю.
Рак почки составляет 2,5 процента всех видов рака у взрослых. Наиболее распространенной является светлоклеточная карцинома почки, и у 80% таких пациентов мутирует ген pVHL. Однако исследователи пока не знают, как кисты перерастают в злокачественный рак. Фрю и Тома подозревают, что за ними стоят другие сигнальные пути, которые они исследуют. Лучшее понимание этих сигнальных путей может предложить возможные отправные точки для терапии больных раком почки.