Используя модельные соединения при разработке лекарств, химики из Калифорнийского университета в Сан-Диего определили класс молекул, которые могут привести к лечению широкого спектра заболеваний, включая рак, артрит и болезни сердца.
Ферменты - белковые катализаторы - в организме, которые помогают расщеплять соединительную ткань, такую как коллаген, важны для роста и заживления ран, но также играют роль во многих заболеваниях. Например, эти ферменты сверхактивны при артрите и используются раковыми клетками для миграции через соединительную ткань и распространения. Хотя для ингибирования этих ферментов было разработано несколько препаратов, только одно из них прошло клинические испытания из-за множества недостатков.
В исследовании, которое будет опубликовано в выпуске Журнала Американского химического общества от 14 июля, группа химиков во главе с Сетом Коэном из Отделения физических наук Калифорнийского университета в Сан-Франциско определила многообещающий набор ингибиторов, которым может не хватать недостатки, присущие предыдущим поколениям таких соединений.
«Почти все соединения, которые, как известно, ингибируют эти ферменты, химически схожи», - говорит Коэн, доцент кафедры химии и биохимии. «Но они, как правило, токсичны, их нельзя принимать перорально, и они быстро метаболизируются. Мы протестировали 11 новых соединений, отобранных по их химическому сходству и некоторым отличиям от известных ингибиторов. Многие из новых соединений оказались не только отличными ингибиторами, но и менее вероятными нежелательными побочными эффектами. Например, один из обнаруженных нами ингибиторов на самом деле является пищевой добавкой Мальтол, которая используется в качестве усилителя вкуса.”
Все ферменты имеют активный центр - карман определенной формы и химического состава, где молекулы связываются и реагируют. Ферменты, расщепляющие соединительную ткань, - матриксные металлопротеазы или ММП - имеют ион цинка в активном центре, что необходимо для обеспечения правильной химической среды для протекания реакции. Соединения, которые окружают ион цинка и связываются с ним, могут ингибировать фермент.
При классическом подходе к разработке лекарств химики используют компьютерные программы, чтобы предсказать, какие соединения являются потенциальными ингибиторами фермента. Этот «вычислительный» подход требует знания химических групп в активном центре фермента и трехмерной формы активного центра. Но может быть трудно получить и кристаллизовать достаточное количество фермента для использования рентгеновской кристаллографии - метода, который химики используют для получения подробных изображений молекул с помощью рентгеновских лучей.
«Процесс разработки лекарств для белков, содержащих ионы металлов, гораздо сложнее, потому что вычислительная химия для этого не настолько продвинута», - говорит Коэн.«Это передовая область исследований. Но вы можете преодолеть ограничения вычислительной химии, используя модельные соединения, чтобы понять, как лекарство связывается только с металлической частью. По сути, вы снимаете сложную часть с помощью моделей».
Коэн и его коллеги проверили способность 11 соединений ингибировать фермент MMP в пробирке. Они также изучили силу связывания каждого из 11 соединений с химической моделью, которую они разработали, чтобы имитировать способ связывания цинка в активном центре фермента. Исследователи обнаружили, что способность соединений ингибировать фермент увеличивалась по мере увеличения силы их связывания с моделью. Это то, что ожидается, если ингибитор работает путем связывания с активным центром фермента, а не по какому-то неизвестному механизму.
На самом деле в организме человека содержится 26 MMP, поэтому, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов, необходимо разрабатывать лекарства, нацеленные на конкретные MMP. Поскольку активный центр каждой из этих ММР содержит ион цинка, 11 ингибиторов не будут нацелены только на одну ММР. Разработка ингибиторов, нацеленных на один тип MMP, требует изменения способа связывания ингибитора с химическими группами фермента, уникальными для этого фермента. Модификация ингибиторов, чтобы заставить их воздействовать на определенные ферменты, станет следующим шагом исследователей, но, по словам Коэна, существует множество опубликованных работ, которые помогут им в решении этой задачи. Вычислительная химия также может помочь им теперь, когда они выяснили сложную часть связывания металлов.
«Несмотря на то, что использование моделей в химии очень хорошо известно, мы являемся одной из первых групп, активно использующих модельную химию как часть дизайна лекарств», - говорит Коэн. «До сих пор наша работа была особенно хорошо принята в сообществе исследователей MMP».
Другими исследователями, которые внесли свой вклад в эту работу, являются Дэвид Пуэрта и Яна Льюис, аспиранты лаборатории Коэна. Исследование было поддержано UCSD, премией Криса и Уоррена Хеллманов, а также Американской кардиологической ассоциацией.