Ученые из Научно-исследовательского института Скриппса (TSRI) изобрели набор химических инструментов, который радикально упрощает создание потенциальных новых лекарственных соединений.
Химики-фармацевты часто стремятся создать десятки или даже сотни вариантов данного соединения, чтобы увидеть, какое из них работает лучше всего. Новый инструментарий, описанный в выпуске журнала Nature от 28 ноября 2012 г., упрощает и удешевляет этот процесс, позволяя проводить химические модификации, которые ранее требовали больших затрат времени и средств. Это фундаментальное нововведение уже используется фармацевтическими компаниями и, как ожидается, ускорит разработку новых соединений и в других отраслях.
«Отзывы компаний, которые начали использовать этот инструментарий, показывают, что он решает реальную проблему для них, повышая производительность их химиков и расширяя область соединений, которые они могут реально генерировать», - сказал Фил С. Баран., доктор философии, профессор кафедры химии и член Института химической биологии Скаггса в TSRI, руководивший работой.
Роберт Лис, доктор философии из Национального института общих медицинских наук при Национальном институте здравоохранения, который частично финансировал работу, добавил: «Методы предсказуемой, избирательной и эффективной функционализации данного сайта C-H трудно изобрести, но они весьма имеет важное значение для разработки новых лечебных и диагностических средств, изучения биомолекул и др. Актуальной потребностью медицинской химии является и практическая химия введения атомов фтора в органические соединения. Новые реагенты, разработанные профессором Бараном, решают обе задачи и, вероятно, будут широко использоваться как в академических, так и в промышленных лабораториях».
Общая и полезная структура
Инструментарий представляет собой набор недавно изобретенных химических веществ и методов для присоединения функциональных групп молекул к ряду общих химических структур, известных как азотсодержащие гетероциклы - плоские молекулы с кольцами, состоящими из атомов углерода и по крайней мере одного атома азота.. Хотя их название может показаться эзотерическим, эти структуры распространены как в природных, так и в синтетических химических веществах, и они встречаются в большинстве лекарств, принимаемых в форме таблеток.
«По иронии судьбы, свойства, которые делают азотсодержащие структуры такими полезными в медицине, также затрудняют их модификацию», - сказал Баран. Устойчивость гетероциклов азота к модификации традиционными методами замедлила открытие лекарств и сделала многие потенциальные модификации недоступными.
Но Баран предвидел другой сценарий. «Идеальным для химиков-первооткрывателей был бы метод, который работает в воде, в открытой колбе, с процедурами, которые достаточно просты для автоматизации», - сказал он.
Несколько лет назад Баран увидел возможность достижения такого метода. Его лаборатории только что удалось синтезировать сложный гетероцикл природного азота, палау'амин, токсин, вырабатываемый морскими губками в западной части Тихого океана, который продемонстрировал противораковые, антибактериальные и противогрибковые фармацевтические свойства. «Когда мы развили понимание того, как реагирует это соединение, мы поняли, что оно может помочь нам решить более серьезную проблему, с которой сталкиваются химики-первооткрыватели», - сказал он..
Атомы азота в гетероциклах делают их такими сложными в обращении. Традиционные методы модификации обычно направлены на блокирование их влияния перед добавлением каких-либо модифицирующих молекул, но этот подход может быть громоздким и дорогим. Опыт с палауамином, молекула которого содержит чрезвычайно сложные девять атомов азота, побудил Барана и его группу попытаться найти химические реагенты - по сути, инструменты - которые могли бы напрямую модифицировать гетероциклы.
Более прямой путь
Прямые методы уже существовали, но они часто требуют экстремальных температур, а также дорогих и опасных реагентов. В течение 2010 и 2011 годов лаборатория Барана экспериментировала с несколькими сравнительно безопасными химическими реагентами, которые могут работать в мягких условиях для получения часто желаемых модификаций гетероцикла, таких как добавление дифторметильной группы. Один из этих новых реагентов, соль диалкилсульфината цинка (ДФМС), предназначенная для переноса дифторметильной группы, оказалась особенно эффективной. «Мы быстро поняли, что можем получить соответствующие соли сульфината цинка, которые будут присоединять другие функциональные группы к гетероциклам», - сказал Баран.
В новом отчете в журнале Nature Баран и его коллеги описывают первоначальный набор инструментов, состоящий из десяти солей на основе цинка, каждая из которых присоединяет различные функциональные группы к каркасу гетероцикла.«Мы выбрали эти группы, потому что они обычно используются химиками-медиками», - сказал Фионн О'Хара, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Барана, который был первым автором нового отчета вместе с научным сотрудником Ютой Фудзивара, доктором философии, и техническим специалистом Дженис. А. Диксон.
«Во многих случаях химики смогут использовать эти реагенты последовательно, чтобы произвести более одной модификации исходного соединения», - отметил Фудзивара. Группы, которые могут быть присоединены к новым реагентам, включают трифторметил, дифторметил, трифторэтил, монофторметил, изопропил и монометиловый эфир триэтиленгликоля.
Чтобы продемонстрировать способность реагентов работать в биологических средах, команда Барана использовала их для дифторметилирования или трифторметилирования гетероциклов в растворе клеточного лизата - содержимого клеток - а также в качестве буферной среды, Трис, обычно используемый в лабораторных тестах. Чтобы подчеркнуть общую надежность реагентов, команда даже провела такие модификации в бумажном стаканчике с чаем улун.
Лаборатория Барана сотрудничала в исследовании с учеными из фармацевтической компании Pfizer Inc. «Они предоставили информацию о типах соединений, которые могут быть ценными, помогли с оптимизацией и, самое главное, протестировали химию в их лекарстве. исследовательские лаборатории, где он предназначен для использования», - сказал Баран.
Первая из солей сульфината цинка, DFMS, теперь также известная как реагент для дифторметилирования Барана, уже производится в больших количествах и продается поставщиками химикатов, включая Sigma-Aldrich Corporation. «На этот продукт был большой спрос с первого дня, когда мы его выставили на продажу, что бывает очень редко», - сказал Трой Рыба, менеджер по стратегии академической химии в фирме Sigma-Aldrich.
Баран в настоящее время работает над расширением первоначального набора инструментов своей лаборатории, чтобы предоставить больше вариантов модификации гетероциклов химикам в фармацевтической промышленности и за ее пределами. «У нас есть целая куча новых реагентов в разработке», - сказал он.
Помимо Барана, О'Хары, Фудзивары и Диксона, авторами статьи «Практическая врожденная C-H функционализация гетероциклов» являются Нил Сах и Майкл Р. Коллинз из Pfizer; и Эрик Даа Фундер, Дэррил Д. Диксон, Родриго А. Родригес, Райан Д. Бакстер, Барт Херле и Йошихиро Исихара, химический факультет TSRI.
Финансирование исследования было частично предоставлено грантом Национального института общих медицинских наук (GM-073949) и компанией Pfizer Inc.