Черпая вдохновение в природе, химики из Висконсинского университета в Мэдисоне открыли эффективный способ связывания длинных извилистых молекул в большие кольца - кольца, которые составляют основу многих фармацевтических препаратов, но которые трудно получить в лаборатории.
Работа может представлять собой предварительный прогресс в расшифровке того, как ферменты, отточенные эволюцией, так эффективно производят природные соединения. Более того, новый метод может помочь исследователям синтезировать лекарства с большими кольцевыми цепями, такие как лекарства от гепатита. Исследование опубликовано 19 декабря в журнале Science..
Природа предпочитает беспорядок длинной гибкой молекулы порядку жесткого кольца, из-за чего химикам, как известно, трудно уговорить большие кольца сформироваться в лаборатории. «Если линейные молекулы становятся достаточно длинными, их концы как будто больше не знают, что они соединены, и они с такой же вероятностью соединяются с другими молекулами, как и собираются вместе», - говорит профессор UW-Madison. по химии Сэм Геллман, старший автор доклада.
Тем не менее, биологические ферменты могут легко соединять эти концы вместе и образовывать кольца любых размеров. Они совершают этот подвиг благодаря своей сложной трехмерной форме, которая действует как специальный замок - линейная молекула встает на место, как ключ, именно таким образом, чтобы организованная реакция имела место.
Чтобы изучить, как работают ферменты, и воспроизвести их способности, команда Геллмана обратилась к гораздо меньшим трехмерным белковоподобным молекулам, называемым фолдамерами, которые помогли разработать их лаборатория.
Поскольку фолдамер имеет трехмерную форму, которая может цепляться за концы гибкой молекулы-предшественника, это значительно увеличивает вероятность того, что концы найдут друг друга. В то же время фолдамер катализирует правильную реакцию, связывающую концы в замкнутое кольцо. В результате получается простой и предсказуемый синтез сложной и полезной молекулярной формы.
«Как химики, мы видим, насколько необычайно эффективны ферменты при проведении реакций, которые трудно осуществить в колбе, но мы не совсем понимаем, как они работают», - говорит Геллман. «Если мы узнаем, как работают эти маленькие фолдамерные катализаторы, мы, возможно, сможем создать катализаторы, эффективные для многих различных реакций. В конечном счете, возможно, мы сможем начать наш путь к фолдамерам, которые обладают действительно ферментативной активностью».
Аспирант и ведущий автор Зебедайя Гирвин начал исследование, проверяя возможности короткого спиралевидного фолдамера. Гирвин попытался использовать фолдамер, чтобы согнуть линейную молекулу, содержащую девять атомов углерода, так, чтобы она образовала кольцо. Но вместо кольца ожидаемого размера Гирвин получил кольцо в два раза больше - результат соединения двух молекул-предшественников, а затем замыкания круга.
"Это обычная ситуация в науке. Вы пытаетесь что-то сделать, и это не работает так, как вы ожидали", - говорит Геллман. «Задача состоит в том, чтобы распознать, когда неожиданный результат так же интересен, как и первоначальная цель, или даже интереснее».
Руководствуясь этой интуицией, Гирвин начал проверять, насколько хорошо фолдамер может производить кольца большего размера, которые он, казалось, предпочитал создавать. Он обнаружил, что может легко изготовить кольца, состоящие из 12-22 атомов углерода, когда реакционные участки фолдамера, где происходит замыкание кольца, выровнены друг с другом с одной стороны. Эта ориентация привела два конца различных линейных молекул достаточно близко, чтобы слиться.
В качестве доказательства концепции новой методики Гирвин синтезировал натуральный продукт робустол с нуля. Робустол, полученный из листьев шелковистого австралийского дуба, имеет массивное кольцо из 22 атомов.
Команда Геллмана больше всего воодушевлена возможностью фолдамеров катализировать другие полезные реакции и, возможно, помочь разгадать давние загадки о том, как ферменты, химические виртуозы природы, производят молекулы, необходимые для жизни, просто располагая строительные блоки аминокислот в правильном порядке. форма. Хотя до этих ответов еще далеко, открытая ими техника замыкания кольца может иметь более непосредственное применение для синтеза кандидатов в лекарства. Лекарство от гепатита С ванипревир, которое используется в Японии и на последних стадиях испытаний в США, содержит именно такое большое кольцо.
Реальный потенциал фолдамеров проистекает из их разнообразия. Химики могут создавать в лаборатории почти бесконечное количество фолдамеров, потому что у них есть доступ к большему количеству строительных блоков, чем в природных белках. Это могло позволить химикам создавать более полезные катализаторы, что побудило Геллмана запатентовать определенные фолдамеры и основать компанию Longevity Biotech для изучения их терапевтического применения.
В будущем такое разнообразие вариантов позволит исследователям размещать эти катализаторы в формах, которые могут оказаться полезными неожиданным образом. Покажут только дополнительные исследования.
«Мы еще не знаем, на что способны эти катализаторы, - говорит Гирвин. «Потребуются годы, чтобы понять их потенциал, и важно, чтобы мы забросили широкую сеть и непредвзято относились к тому, чего мы можем достичь с помощью этих новых инструментов».