Пусть остановится кровотечение
Если кровь не свертывается, даже самые маленькие ранки представляют угрозу. В конце концов, гемофилию можно хорошо лечить. Что должно вылечить пострадавших в будущем: генная терапия.
Иногда он неделями не мог ходить в школу, - говорит Ханс-Йорг Брош. Если у него шла кровь в коленном суставе, он должен был лечь. Езда на велосипеде, дикая возня и лазание с другими - все это было ему запрещено в детстве. У Броша гемофилия, также известная как нарушение свертываемости крови. В каскаде отсутствует один из белков, образующих сгусток крови. Вы можете думать об этом как о ряде домино: если камень отсутствует, цепная реакция останавливается. В результате рана редко останавливает кровотечение. Кроме того, кровоизлияния в суставы, мышцы или органы могут возникать без видимой причины.
Вплоть до 1920-х годов больные тяжелой формой гемофилии жили в среднем всего одиннадцать лет. Брошу больше 60 лет. Но частые кровотечения навсегда повредили его суставы; он классифицируется как тяжело инвалид. Большинство больных гемофилией его поколения имеют за плечами болезненную историю.
Разные люди, которые сегодня рождаются с гемофилией. Многие из примерно 6000 пострадавших в Германии могут вести в основном нормальную жизнь, потому что за последние несколько десятилетий лечение становилось все лучше и лучше. Великие достижения служат примером впечатляющего развития современной медицины.
По кровавому следу гемофилии
Долгое время врачи мало что знали о причине заболевания. Некоторые подозревали, что сосуды больных гемофилией особенно проницаемы. Другие указывали на ошибочную реакцию нервной системы. Только в 1950-х годах, когда ученые начали понимать, как происходит свертывание крови, проблема стала ясной.
Сегодня существует два основных типа: У людей с гемофилией А изменен ген фактора свертывания крови VIII. Такой дефект встречается примерно у 1 из 5000 новорожденных. Гемофилия В, поражающая Броша, встречается в пять-шесть раз реже. Здесь мутировал фактор IX.
Тяжесть заболевания зависит от типа и степени мутации. В то время как у некоторых пациентов изменено только одно основание ДНК, у других отсутствуют целые участки гена. У людей с легкой формой гемофилии активность свертывания крови составляет от 5 до 50 процентов от нормальной. У них болезнь проявляется только после тяжелых травм или операций. У любого, кто страдает умеренной формой, все еще может образовываться от одного до пяти процентов от обычного количества факторов. Броша ниже 1%, у него тяжелая форма гемофилии.
Серия: Наша кровь
Кровь в организме человека переносит кислород и питательные вещества к органам, регулирует тепло и защищает от патогенов. Из чего это сделано? Для чего это важно? А что, если он неправильно коагулирует? На эти и другие вопросы отвечаем в трехсерийном сериале «Наша кровь»:
- Наше тело: что делает кровь такой особенной. (11 октября 2021 г.)
- Гемофилия: да прекратится кровотечение. (12 октября 2021 г.)
- Донорство крови: без крови нет жизни.(13 октября 2021 г.)
Поскольку оба гена находятся в Х-хромосоме, почти исключительно мужчины страдают. Женщины обычно могут компенсировать недостаток факторов свертывания своей второй, здоровой Х-хромосомой. Тем не менее диспозицию они носят в себе, могут наследовать ее и часто ничего о ней не знают. Вот как гемофилия может перескакивать через поколения.
Так было и с Брошем. Когда ему было около года "Image" родители заметили, что его тело постоянно в синяках. Педиатр изначально заподозрил сбой в работе тромбоцитов. Когда у младшей кузины Броша появились аналогичные симптомы, стало ясно: болезнь должна исходить от матери. У отца матери Броша никогда не диагностировали гемофилию. Однако, по рассказам, дедушка очень часто болел и в конце концов умер от внутреннего кровотечения. alt="
Донорство крови долгое время считалось крайней мерой
Без знания причин болезнь нельзя лечить конкретно. Вместо этого приоритетом для пострадавших было избежать травм. Для остановки кровотечения использовались самые разные, иногда сомнительные, средства. Например, утверждается, что употребление большого количества арахиса полезно. Другие врачи экспериментировали с желатином или змеиными ядами. Это не зажило.
Подход к переливанию крови здоровых людей, наконец, привел к успеху. Однако в начале 20 века переливания были связаны с высоким риском, из-за чего к ним относились скорее как к крайней мере. Используя только жидкую часть крови, плазму, врачи впервые в 1935 году смогли ввести факторы свертывания крови в эффективной концентрации. Наконец, в 1950-х годах удалось выделить белки из плазмы и производить из них лекарства. Однако это продолжалось недолго, и инфузию всегда приходилось делать в больнице.
"Если вы будете продолжать в том же духе, через несколько лет он будет в инвалидном кресле" (Ханс Эгли, врач)
Ситуация изменилась с появлением лиофилизированных препаратов фактора. Примерно в 1970 году появился принцип контролируемого с медицинской точки зрения домашнего самолечения. Отныне пациенты могут сами контролировать свое кровотечение на ранней стадии.
Покойный боннский врач Ганс Эгли считается пионером самолечения. Профессор экспериментальной гематологии и трансфузионной медицины приобрел знания об этом методе в США и привез их с собой в Германию - по совпадению также и в Брош.
Глядя на тогда еще двенадцатилетнего мальчика, эксперт сказал его родителям: «Если вы будете продолжать в том же духе, через несколько лет он будет прикован к инвалидной коляске». Из-за того, что коленный сустав постоянно кровоточил, ногу Броша несколько месяцев фиксировали на шине. Эгли посоветовал лечащему врачу предложить домашнее самолечение. Коллега может связаться с ним, Эгли, по этому вопросу в любое время. По рассказам, у отца Броша дрожали колени при ходьбе - ведь в то время врач еще считался «полубогом в белом». Однако он с радостью принял предложение и проконсультировался со специалистом. Так начался совершенно новый этап в жизни Ханса-Йорга Броша.
«Мне прямо сказали делать все, что раньше было запрещено», - говорит он. В течение четырех недель он регулярно получал инъекции фактора IX, а также научился делать инъекции себе. Постоянный уровень предотвратил кровотечение, позволив Брошу восстановить мышцы, пострадавшие от столь продолжительного отдыха. До раннего взросления он использовал жгут и канюлю два раза в неделю. Позже он делал инъекции по мере необходимости, «всякий раз, когда я замечал, что у меня кровотечение», - говорит он.
Помощь больным гемофилией
Пострадавшие находятся под пристальным вниманием в специальных центрах гемофилии. Например, они учатся вводить фактор непосредственно в свои вены, которого им не хватает для правильного свертывания крови. Пострадавшие, родственники и врачи также создали ассоциации и группы самопомощи для обмена опытом и поддержки друг друга.
Немецкое общество гемофилии (DHG), насчитывающее около 2300 членов, является крупнейшим из упомянутых выше сообществ и предлагает соответствующий индекс мест. Еще одним контактным лицом в Германии является группа по интересам Hämophiler e. V., а в немецкоязычных странах также действуют Австрийское общество гемофилии и Швейцарское общество гемофилии.
Подробное описание критериев классификации центров гемофилии в Германии, Австрии и Швейцарии можно найти в рекомендациях Немецкого общества исследований тромбоза и гемостаза (GTH).
Генная инженерия позволяет производить эффективные факторы свертывания крови
В целом, жизнь пострадавших во многом улучшилась в середине 20-го века. Однако в 1970-х и 1980-х годах возникла новая проблема. Препараты крови не нагревали и не обрабатывали другими методами для уничтожения содержащихся в них вирусов. Техническая возможность сделать это существует с конца 1970-х годов. Поскольку это не было обязательным, многие производители обходились без него. Таким образом, около 1800 больных гемофилией в Германии заразились ВИЧ, а еще больше - гепатитом С (см. «История кровавого скандала»).
Из-за строго регламентированных процессов донорства и производства заражение через препараты крови в настоящее время практически невозможно. Кроме того, факторы свертывания можно производить и без крови - благодаря достижениям в области генной инженерии. После того как международные группы исследователей расшифровали гены факторов VIII и IX в 1980-х годах, вскоре клеточные культуры смогли производить белки.
"В случае гемофилии B теперь есть препараты, которые нужно вводить раз в неделю или максимум две недели" (Катарина Гольштейн, специалист по гематологии)
Регулярный прием таких препаратов позволяет предотвратить спонтанные кровотечения и повреждения суставов, как показали исследования. В частности, в случае тяжелой гемофилии специалисты теперь рекомендуют постоянную профилактику. Текущее руководство Немецкой медицинской ассоциации гласит: «Целью является минимальный минимальный уровень от трех до пяти процентов».
Однако белки, введенные в вену, недолго стабильны в организме: фактор VIII расщепляется через 8-12 часов, фактор IX - через 16-18 часов. Химические изменения позволили исследователям расширить временное окно. «В случае гемофилии B теперь есть препараты, которые нужно вводить каждые одну-две недели», - сообщает Катарина Гольштейн, специалист по гематологии университетской клиники Гамбург-Эппендорф. Сделать фактор VIII более долгоживущим гораздо сложнее. Поэтому больным гемофилией А обычно приходится делать себе инъекции два-три раза в неделю. Кроме того, люди могут вести в основном нормальную жизнь. Спорт также возможен и рекомендуется в большинстве случаев.
У детей лечение обычно начинают во второй половине жизни. Однако это индивидуально и зависит, в том числе, от состояния вен, говорит педиатр Корнелия Вермес, которая лечит больных гемофилией в Хильдесхайме, Ганновере и Оснабрюке. Обычно опрыскивание проводят родители. Некоторые врачи помещают младенцам центральную линию для введения лекарств. «Обычно я так не делаю, - говорит Вермес. Потому что инвазивная процедура может вызвать бактериальные инфекции и вызвать иммунную систему. Это увеличивает риск ингибитора.
Когда бунтует собственная иммунная система
У некоторых больных гемофилией вырабатываются антитела, ингибиторы, против вводимых факторов свертывания крови. Таким образом, у 30 процентов пациентов с тяжелой формой гемофилии А лекарства действуют хуже или вообще не действуют. При гемофилии В ингибитор встречается гораздо реже. Эксперты обсуждают несколько факторов как причину иммунной реакции.
Определенно то, что это связано с типом присутствующих мутаций. И: «В первые 20 дней воздействия риск ингибиторов является самым высоким», - говорит Кристин Хеллер из университетской больницы во Франкфурте. Среди прочего педиатр специализируется на ингибиторной гемофилии (см. «Что такое ингибиторная гемофилия?»). В начале лечения она дает детям фактор в минимально возможной дозе и с более длительными интервалами. Таким образом, они создают определенную толерантность. Если ингибитор уже есть, может помочь иммунотолерантная терапия: пациенту вводят высокие дозы белка в течение более длительного периода времени, иногда месяцев. «Во многих случаях ингибитор можно устранить таким образом», - объясняет Хеллер.
Что такое ингибиторная гемофилия?
Термин используется для обозначения двух разных клинических картин:
В первую очередь для людей, у которых гемофилия развивается спонтанно, например, в результате переливания крови. Это вызвано аутореактивными антителами, ингибиторами. Заболевание относительно редкое, около 1,5 случаев на миллион человек в год. Он одинаково влияет на мужчин и женщин.
Во-вторых, для людей с врожденной гемофилией, которые лечатся препаратами фактора VIII или фактора IX. Они могут создать ингибитор, который сделает лекарство неэффективным.
Еще одна идея состоит в том, чтобы соединить отсутствующее звено в цепочке, а не заменить его. Исследователям удалось сделать это с помощью специального антитела. Он связывается с фактором IXa одним плечом, а с фактором X - другим, таким образом беря на себя функцию фактора VIII. В 2018 году эмицизумаб, известный под торговым названием Hemlibra, был впервые одобрен в Германии для лечения гемофилии А.
Согласно современным данным, ингибиторы не влияют на действие препарата. Это также длится намного дольше: в зависимости от схемы лечения больным гемофилией А нужно вводить его только один раз в неделю или даже каждые две-четыре недели, и это под кожу, а не в вену. Это намного проще, и люди обычно находят в этом большое облегчение, - сообщает Хеллер.
Без симптомов уже после одной инфузии благодаря генной терапии?
А может быть, так даже лучше. Однократное вливание, а затем годы отдыха - это может сделать генную терапию возможной. Предполагается, что собственные клетки печени вырабатывают недостающий фактор. Поскольку дефект находится в одном хорошо охарактеризованном гене, гемофилия является популярной исследовательской моделью. В настоящее время на эту тему проводится около 40 клинических исследований.
Наиболее передовыми подходами являются те, которые используют аденоассоциированные вирусы для доставки интактного гена фактора VIII или IX в клетки. Таким образом, это тот же принцип, что и для векторных вакцин против Covid-19. Для генной терапии гемофилии вспомогательные вирусы сконструированы таким образом, что после введения в вену они нацелены на клетки печени. «Но вполне возможно, что они попадают и в другие клетки», - говорит Вольфганг Мисбах, возглавляющий центр гемофилии в Университетской больнице Франкфурта. Поскольку заболевание встречается относительно редко, третья фаза тестирования обычно проводится только у 50-150 пациентов. При таком небольшом количестве пациентов трудно выявить редкие побочные эффекты. «Вот почему мы следим за ними как можно дольше», - объясняет Мисбах, который сам занимается такими исследованиями.
В США первая генная терапия против гемофилии А должна была быть одобрена к концу 2020 года, но американские регулирующие органы потребовали более долгосрочных данных. Их закупка, вероятно, продлится до 2022 года, если все пойдет хорошо. Мисбах также ожидает одобрения для Европы в ближайшие год или два. Точное время пока нельзя сказать с уверенностью. Эксперт также не хочет связывать себя тем, кто впереди: гемофилия А или В. В настоящее время проводятся исследования фазы III по обоим показаниям.
"Согласно текущему состоянию, генная терапия не может быть повторена" (Вольфганг Мисбах, специалист по внутренним болезням)
Но пока об излечении не может быть и речи, говорит гематолог Гольштейн. Фактически, генная терапия может быть использована для преобразования тяжелой гемофилии в умеренную или легкую гемофилию. Диапазон результатов велик. «Некоторые приходят от нуля до трех процентов, другие даже до более чем 50 процентов коагуляционной активности», - говорит Гольштейн. Кроме того, эффект не длится вечно: при гемофилии В в настоящее время продукция фактора может достигаться в течение восьми-десяти лет. Субъекты в предыдущих исследованиях были способны производить фактор VIII в течение как минимум четырех лет. А потом снова? «В настоящее время генная терапия не может быть повторена», - говорит Мисбах. Поскольку организм формирует иммунную реакцию против вируса-переносчика - терапия уже не работает. Ведутся интенсивные исследования по решению этой проблемы. «Там много чего происходит», - говорит Мисбах.
Брош больше не нуждается в генной терапии. Больной гемофилией жил с вирусом гепатита более 40 лет, когда у него диагностировали рак. Вскоре после этого ему сделали спасительную пересадку печени. Его новая печень производит достаточное количество фактора IX, поэтому ему больше не нужно делать инъекции. И он также избавился от вируса гепатита. Однако для того, чтобы инородный орган не отторгся, он должен всю оставшуюся жизнь принимать лекарства. Это увеличивает риск инфекций и опухолевых заболеваний. Кроме того, трансплантация органов, конечно, не является стандартным решением. «Но для меня это что-то вроде счастливого конца», - говорит Брош.
Имя изменено редактором
История кровавого скандала
В 1970-х и 1980-х годах сотни людей в Германии заразились ВИЧ через зараженные, неинактивированные вирусом препараты для коагуляции, большинство из них одновременно с гепатитом С. Началось политическое расследование кровавого скандала в 1995 г. заявляет в своем заключительном отчете, что «приблизительно 80 процентов случаев СПИДа у больных гемофилией можно было бы предотвратить». В результате Бундестаг принял Закон о помощи ВИЧ и учредил фонд. Федеральное правительство, Красный Крест и вовлеченные фармацевтические компании заплатили в общей сложности около 250 миллионов немецких марок, чтобы выплатить компенсацию жертвам. Дальнейшие выплаты не планировались. Предполагалось, что люди все равно долго не проживут.
Около 1500 пострадавших на тот момент уже умерли. Выжил Майкл Дидерих. Иммунодефицитная болезнь СПИД разразилась у него, когда он был подростком. Он постоянно боролся с бактериальными инфекциями, а также с герпесом и бородавками. Это также оказало на него сильное умственное напряжение.
Дидерих обязан своим выживанием высокоактивной антиретровирусной терапии, которая была новинкой на рынке в то время. Комбинация различных препаратов контролирует вирус. Однако лечение часто имеет серьезные побочные эффекты. К этому добавляются последствия гемофилии, из-за которой большинство выживших больше не могут работать. Как и Дидерих.
Позже такие ассоциации, как Немецкое общество гемофилии (DHG), Немецкая помощь по борьбе со СПИДом и многие другие, выступили за дополнительные компенсационные выплаты. Некоторые из пострадавших, в том числе Дидерих, подали петицию в Бундестаг. Успешно: с 2017 года все люди, заразившиеся ВИЧ через кровь или продукты крови до 1988 года, а не только больные гемофилией, имеют право на пожизненную компенсацию. Расходы несет только федеральное правительство.
Однако те, кто заразился вирусом гепатита С (ВГС) тем же путем, до сих пор не получили компенсацию. «Это огромный беспорядок, который до сих пор не решен», - говорит Матиас Маршалл, генеральный директор DHG. Хотя они продолжают бороться за компенсацию, лично у него мало надежд на этот счет. «Чем больше времени проходит, тем менее вероятным это становится». В отличие от ВИЧ, трудно оценить, сколько людей заразилось ВГС за этот период. «Гепатит был почти нормальным явлением среди больных гемофилией», - сообщает Маршалл. Было хорошо известно, что помимо гепатитов А и В существует еще и третий тип. Но не то, насколько сильно и навсегда такой «гепатит ни А, ни В» может повредить печень.
В течение ряда лет существовали высокоэффективные препараты против гепатита С. «Давление на политиков исчезло», - говорит Маршалл. Формально болезнь можно вылечить. Но не тот ущерб, который уже был нанесен.