Психотерапия для генов?
Травма может активировать гены риска и тем самым способствовать развитию психических заболеваний. Врачи хотят учитывать это знание во время лечения.
Аня Юхемаст; хорошо помнит, когда страх впервые овладел ею. Это было воскресенье Пятидесятницы семь лет назад; она была в гостях у шахты с друзьями. «Именно тогда я почувствовал, как что-то внезапно подкралось ко мне, темное чувство, похожее на всепоглощающую волну», - говорит 52-летний мужчина. Она никогда не считала себя особенно робкой, но теперь она не могла больше выносить туннель. И это был не разовый опыт. В последующие недели Юхем неоднократно подвергался внезапным нападениям. Страх, казалось, таился повсюду, а затем нападал неожиданно: например, когда она ездила на выходные летом на море в Де-Хаан, где она часто проводила свои детские каникулы. Паника охватила ее по пути в гостиничный номер. «Я думала, что сойду с ума, упаду», - говорит она. Едва добралась до дома. Она продолжала про себя повторять мантру: «Ты можешь сделать это. Ты можешь сделать это».
По данным Центрального института психического здоровья в Мангейме, примерно у двух процентов всех немцев в течение жизни разовьется паническое расстройство, в том числе у женщин в два раза больше, чем у мужчин. Во время приступа пострадавшие боятся смерти; они думают, что у них сердечный приступ или они теряют рассудок. Опасаясь следующей атаки, некоторые с трудом осмеливаются покинуть свои четыре стены и полностью отступают.
Причины до конца не выяснены. Однако известно, что тревожные расстройства имеют тенденцию передаваться по наследству - наблюдение, которое предполагает влияние наследственной предрасположенности. Исследования идентичных пар близнецов указывают на одно и то же: если близнец страдает паническим расстройством, риск развития этого заболевания у его (генетически идентичного) брата или сестры также значительно возрастает. По оценкам ученых, влияние генома составляет около 50 процентов. Однако для того, чтобы генетическая предрасположенность действительно привела к паническому расстройству, обычно также должно присутствовать влияние окружающей среды. В то время Аня Юхем переживала тяжелые времена, потому что у ее матери было больное сердце. Юхему пришлось обо всем позаботиться. Она имела бесчисленное количество бесед с доктором, советовала и утешала свою мать; в то же время она беспокоилась о том, что может пойти не так с предстоящей операцией.
Часто пострадавшие сообщают, что незадолго до первой панической атаки пережили что-то травмирующее: болезненную разлуку, потерю работы, смерть близкого родственника. Даже при развитии депрессии, обсессивно-компульсивных расстройств или других психических расстройств происходит взаимодействие генов и внешних воздействий. Ученые всего мира в настоящее время пытаются расшифровать основу этого взаимодействия. Ее выводы могут помочь предотвратить возникновение психических заболеваний и ответить на важные вопросы: почему только некоторые люди сбиваются с курса из-за травматического опыта? Как работает психотерапия? И почему пациенты так по-разному реагируют на лечение?
ДНК и все, что с ней связано
За последние два десятилетия исследования все больше сосредоточивались на механизмах, называемых «эпигенетическими», что означает что-то вроде «в дополнение к генетике». Они не влияют на содержание нашего генетического материала, то есть на последовательность генов. Скорее, ряд химических переключателей гарантирует, что одни гены труднее читать, а другие легче. Если бы вся наша генетическая информация - геном - была пианино, то эпигеном диктовал бы, какие клавиши можно играть, а какие нет. А вместе с ним и мелодии, которые на нем может сыграть пианист. Влияние окружающей среды и опыт могут изменить положение переключателя более или менее навсегда. Некоторые оставляют такой глубокий след в нашем эпигеноме, что его, как гравюру, трудно стереть.
В человеческом теле существуют сотни типов клеток. Каждая из них имеет свой индивидуальный эпигенетический отпечаток: ведь жировая клетка нуждается в других генах, чем клетка сердца для своей функции. Положения переключателя, специфичные для типа клетки, гарантируют, что соответствующие наследственные факторы активны в каждой клетке тела; если бы это было не так, наш организм не функционировал бы. Другие пресеты кажутся более гибкими и могут динамически меняться в зависимости от внешних раздражителей. Например, если вы длительное время питаетесь высококалорийной пищей или, наоборот, голодаете, определенные эпигенетические переключатели в жировых и иммунных клетках переключаются.
"Нам всегда было интересно, как окружающая среда на самом деле взаимодействует с нашими генами" (Катарина Домшке, Университетская клиника психиатрии и психотерапии во Фрайбурге)
В принципе, эпигенетическая приспособляемость обеспечивает выживание организма. Но это также может иметь и негативные последствия: травма, хронический стресс или определенные лекарства могут изменить эпигеном таким образом, что это может увеличить восприимчивость к депрессии, обсессивно-компульсивному расстройству или даже паническому расстройству. «Нам всегда было интересно, как окружающая среда на самом деле взаимодействует с нашими генами», - объясняет Катарина Домшке, руководитель Университетской клиники психиатрии и психотерапии во Фрайбурге. «На данный момент эпигенетика, кажется, берет на себя роль интерпретатора и, таким образом, может влиять на то, заболевает ли кто-то или нет».
Ученый начал обосновывать этот тезис несколько лет назад исследованиями на пациентах с паническим расстройством. Ее команда нацелилась на ген моноаминоксидазы А. Этот фермент (сокращенно: МАОА) участвует в расщеплении определенных веществ, передающих информацию в мозг, таких как серотонин, который, помимо прочего, снижает тревогу. Когда уровень серотонина падает, могут возникать панические атаки. Рабочая группа Домшке внимательно изучила очень специфические области гена МАОА у испытуемых. В этих точках обычно «прилипают» многочисленные так называемые метильные остатки (химическая формула: -CH3). Однако некоторые из них отсутствовали у пациентов. Ученые говорят о гипометилировании («гипо» означает «ниже», в данном случае «ниже нормы»). Отсутствие метильных групп в этих специальных положениях гена означает, что соответствующий наследственный признак может быть прочитан более легко. У пострадавших, вероятно, образуется больше МАОА, что приводит к недостатку серотонина, что, в свою очередь, может способствовать паническому расстройству. Гипометилирование было тем более выраженным, чем больше негативных жизненных событий пережили больные за последние полгода.
В другом исследовании, проведенном учеными, 28 пациентов также прошли шестинедельную поведенческую терапию. Почти у половины из них симптомы значительно уменьшились. После лечения их ген МАОА больше не отличался эпигенетически от такового у здоровых женщин. «Итак, у нас есть первые признаки того, что успешная психотерапия может обратить вспять гипометилирование», - резюмирует профессор из Фрайбурга. Иная ситуация была у пациентов, не ответивших на лечение: у них сохранялось вредное положение эпигенетического переключателя.
Однако значимость результатов ограничена, в основном из-за небольшого количества случаев. Другие исследователи также заметили, что успешная психотерапия связана с эпигенетическими изменениями в генах, связанных с тревожным, пограничным и посттравматическим стрессовым расстройством. Но исследования таких эффектов до сих пор можно пересчитать по пальцам одной руки.
Когда кортизол вызывает стресс
Вопрос о том, как такие события, как травма или поведенческая терапия, могут влиять на метилирование, только что прояснился. В 2018 году в журнале «Биологическая психиатрия» Элизабет Биндер, директор Института психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене, представила возможный механизм действия гена под названием FKBP5, который также связан с с рядом связанных с различными психическими расстройствами. FKBP5 влияет на то, как мы реагируем на стресс. Когда мы в опасности, кора надпочечников вырабатывает кортизол. Встроенный тормоз гарантирует, что наш организм не будет постоянно переполнен гормоном стресса, а быстро «успокоится».
Но: Чем активнее FKBP5, тем слабее этот тормоз. Травматические события в раннем детстве, по-видимому, могут вывести из-под контроля тонко настроенную регуляцию. Потому что исследования показывают, что у некоторых детей, подвергшихся насилию, ген FKBP5 менее метилирован в определенных позициях, что означает, что он предположительно постоянно гиперактивен. У пострадавших это создает длительную реакцию на стресс. А это, в свою очередь, повышает риск развития тревожного расстройства или депрессии.
Сила эпигенома
Модификации гистонов, метилирование ДНК и миРНК (микроРНК) представляют собой эпигенетические модификации, которые в совокупности («эпигеном») регулируют активность генов. Например, дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) похожа на нить бус и более или менее плотно обернута вокруг определенных белков, называемых гистонами. ДНК не может быть прочитана в очень плотно упакованных участках, лежащие здесь наследственные факторы малоактивны. Молекулярные части гистонов изменяют плотность и, следовательно, степень доступности генов. Кроме того, метильные группы, связанные с ДНК в определенных точках, препятствуют запуску процесса считывания. Но даже гены, которые уже были прочитаны, не обязательно должны иметь эффект, а именно, когда микроРНК связывается с матричной РНК (мРНК), которая содержит информацию для производства белка. В результате он блокирует синтез белка или даже вызывает быструю деградацию матричной РНК.
Гипометилирование FKBP5, возможно, вызвано стрессом в раннем детстве, а именно самим кортизолом. Несколько лет назад Элизабет Биндер и ее коллега Торстен Кленгель обнаружили эту связь в предшественники клеток головного мозга человека: когда они добавили гормон стресса в культуральную среду клеточных культур, FKBP5 потеряли некоторые метильные группы в клетках.
Удивительно, но, согласно современному уровню знаний, травма у взрослых практически не влияет на метилирование FKBP5. «Эти связи еще не полностью выяснены», - говорит Анжелика Эрхардт, исследователь тревожности из Института Макса Планка в Мюнхене.«Очевидно, что есть особенно уязвимые фазы в раннем детстве или позже в период полового созревания, когда стресс оказывает значительно более сильное воздействие на молекулярном уровне».
Есть и другие факторы, влияющие на риск заболевания и усложняющие исследование причин. Помимо эпигенетической гравировки, естественно, играет роль и сама генетическая информация. И ген FKBP5, и ген MAOA имеют разные варианты, которые значительно более активны сами по себе - без какого-либо эпигенетического влияния. Если эти «гены риска» активируются еще сильнее при гипометилировании, все становится рискованным. «В случае моноаминоксидазы А мы очень ясно видим это взаимодействие», - объясняет ученый из Фрайбурга Катарина Домшке. «Это может означать, например, что мы сначала должны фармакологически подавить дважды активированный ген MAOA, прежде чем пациенты смогут даже ответить на психотерапию.
Количество результатов, указывающих на связь между эпигенетикой и психическими заболеваниями, растет, а вместе с ним и надежда на то, что результаты будут клинически полезными. «Если мы сможем использовать молекулярные маркеры, чтобы проверить, была ли изменена функциональность системы стресса под воздействием окружающей среды в раннем детстве, тогда мы сможем превентивно вмешиваться еще до того, как разразится психическое заболевание», - объясняет исследователь Макса Планка Анжелика Эрхардт. Возможно, когда-нибудь будет проведен какой-то анализ крови, который покажет, кому особенно важно принимать профилактические меры? «До этого еще далеко», - подчеркивает Эрхардт. Скорее, можно было бы разработать терапию пациентов более индивидуально на основе результатов исследований. «Например, есть свидетельства того, что люди с определенным профилем метилирования плохо реагируют на определенные формы лечения», - говорит она. «В таких случаях можно использовать эпигенетическую информацию для выбора наиболее перспективной формы терапии."
Например, в случае депрессии: сегодня врачи имеют в своем распоряжении целый арсенал различных фармацевтических препаратов для лечения болезни. Их всех объединяет то, что они вмешиваются в метаболизм мозга и, как предполагается, восстанавливают баланс концентрации важных веществ-мессенджеров. Однако они делают это по-разному и не работают одинаково хорошо для всех больных. Многие пациенты находят препарат, который им помогает, только после ряда неудачных попыток. Изнурительный процесс, тем более, что часто в любом случае требуется несколько недель, прежде чем становится ясно, работает ли тот или иной антидепрессант. Причина: сначала мозг должен адаптироваться.
Это относится, например, к так называемым ингибиторам обратного захвата серотонина SRI (аббревиатура расшифровывается как «ингибитор обратного захвата серотонина»). Серотонин секретируется некоторыми нервными клетками в синапсах и обладает не только анксиолитическим действием, но и эффектом, улучшающим настроение. SRI предотвращают слишком быструю транспортировку вещества-мессенджера обратно в высвобождающую нервную клетку после его высвобождения. Таким образом, большее количество серотонина должно достигать клеток-реципиентов и тем самым оказывать более сильное воздействие. Но нервные клетки не так-то просто перехитрить. Потому что серотонин-продуцирующие клетки сами несут сенсор серотонина. Если количество гормона счастья увеличивается из-за SRI в синаптической щели, они просто подавляют новую выработку передатчика. Таким образом, СИОЗС могут предотвратить перенос серотонина обратно в клетку. Однако в то же время они замедляют его высвобождение, что нейтрализует эффект.
"Очевидно, что в раннем детстве или позднем периоде полового созревания существуют особенно уязвимые фазы, когда стресс оказывает значительно более сильное воздействие на молекулярном уровне" (Анжелика Эрхардт, Институт психиатрии им. Макса Планка в Мюнхене)
Однако - и здесь в дело вступает эпигенетика - щупальце обычно теряет чувствительность через несколько дней. Только теперь препарат действительно начинает действовать. Однако, согласно исследованиям, у некоторых пациентов определенные эпигенетические переключатели предотвращают притупление рецептора серотонина. Поэтому пострадавшие не реагируют на лечение СИОЗС. Если бы вы заранее знали об их эпигенетической предрасположенности, вы бы сразу выбрали другой препарат.
Ко многим из этих результатов по эпигенетике следует относиться с осторожностью. Область исследований слишком молода, выборки многих исследований слишком малы, а болезни слишком сложны. «У психических расстройств никогда не бывает одной причины», - подчеркивает Анжелика Эрхардт. «Заболеваем мы или нет, зависит от комбинации многих генов риска и защитных генов плюс их эпигенетика. И эта головоломка еще не полностью собрана, какими бы интересными ни были отдельные результаты».
Вопросительные знаки и спорные моменты
Имеются и методологические недостатки. Как правило, исследователи могут обнаружить только эпигенетические модификации в головном мозге, например, после травмы в раннем детстве, на животных моделях или у умерших людей. В случае с живыми людьми часто прибегают к образцам крови. Есть основания полагать, что метилирование в клетках крови можно частично использовать для обозначения метилирования в клетках головного мозга. А что касается MAOA, то американские нейробиологи во главе с Еленой Шумай даже показали с помощью сканирования мозга, что чем сильнее метилирован ген в клетках крови, тем меньше ассоциированного с ним фермента обнаруживается в мозгу испытуемых. Тем не менее измерение эпигенетических маркеров в крови представляет собой важную оговорку, которую необходимо учитывать при оценке результатов, подчеркивает Катарина Домшке. Во многих случаях еще не доказано, действительно ли рассматриваемое метилирование влияет на активность рассматриваемого гена.
Какими бы захватывающими ни были результаты, остается много вопросительных знаков. Например: могут ли эпигенетические изменения передаваться детям от матери или отца? Некоторые исследователи заметили, что травма все еще может оказывать влияние на поколение внуков, и винят в этом передачу эпигенетической гравировки потомству. Однако, согласно современному уровню знаний, большинство маркировок в яйцеклетках и сперматозоидах млекопитающих сначала сбрасываются до «заводских настроек». Таким образом, вопрос о том, существует ли межпоколенческое эпигенетическое наследование у людей, вызывает большие споры среди экспертов.
Эпигенетика при психических расстройствах
Хотя каждая клетка в организме содержит одинаковую генетическую информацию (последовательность нуклеотидов), активируются только определенные гены, в зависимости от типа клетки и окружающей среды. Активность генов частично регулируется «эпигенетическими» факторами, такими как метильные группы ДНК. Если они находятся в определенных местах, придатки мешают начать процесс чтения. Если ген риска «заглушить» таким образом, это не будет иметь негативных последствий. Этот эпигенетический отпечаток относительно стабилен и сохраняется во время клеточного деления внутри ткани. Однако воздействия окружающей среды, такие как питание или травма, могут изменить их и, в худшем случае, способствовать возникновению заболеваний. И наоборот, согласно исследованиям, подходящие терапевтические вмешательства могут восстановить здоровый паттерн метилирования.
Ирис Коласса, заведующая кафедрой клинической и биологической психологии Ульмского университета, в 2019 году представила исследование по вопросу наследуемости эпигенетических импринтов. Группа изучала беременных женщин, подвергшихся насилию в детстве. По сравнению с контрольной группой ген FKBP5 был гипометилирован в клетках крови. Однако эпигенетический паттерн матерей у новорожденных не обнаружен. «Для меня вопрос об эпигенетическом вкладе в психические расстройства еще не получил окончательного ответа», - говорит Коласса. Травматический стресс действует на многих уровнях: «Эпигенетика - лишь один из них».
Аня Юхем преодолела приступы паники. С соматическим терапевтом она научилась отделять свои мысли от физических ощущений во время припадка.«Это заставило меня понять, что чувство страха всегда было первым», - говорит она. «Моя голова тогда придумала правильную историю, причину моей паники». Это озарение помогло ей осознать, насколько безобидной на самом деле была ситуация. Уже после нескольких сеансов она почувствовала себя намного лучше; через несколько месяцев приступы паники прошли - так же внезапно, как и появились.
&аст; Название изменено редакторами