Геном человека состоит из 3,3 миллиарда строительных блоков, из которых только около двух процентов кодируют жизненно важные белки. Функция оставшихся 98 процентов в значительной степени неизвестна. Используя новый метод, берлинские ученые открыли ключ к новому механизму заболевания в этих ранее малоизученных областях, что приводит к редкому пороку развития кисти.
Удивительно то, что это обычно вызывается классическими генными мутациями. Другой возможной причиной, однако, является дублирование ДНК регуляторной последовательности, как теперь обнаружили исследователи. Эта дупликация заключается в эволюционно высоко консервативной последовательности генома, которая почти идентична у разных видов, включая кур и мышей, сообщают они в онлайн-издании Американского журнала генетики человека.
Шедевр природы
Наша рука - это шедевр природы, с помощью которого мы познаем мир. Их эмбриональное развитие также чрезвычайно сложно. Многие вопросы до сих пор остаются без ответа: почему, например, на большом пальце две фаланги, а на остальных пальцах три фаланги? Как этот план построения контролируется в зародыше таким образом, чтобы рука впоследствии могла оптимально сжимать? Ученые из Медицинского университета Шарите в Берлине и Берлинского института молекулярной генетики имени Макса Планка вместе с коллегами из Гамбурга, Кельна, Дании и Бразилии прояснили часть головоломки..
Средний сустав указательного пальца укорочен
Ученые исследовали семью, в которой средний сустав указательного пальца был укорочен, а в некоторых случаях полностью отсутствовал (брахидактилия типа А2 - от греч. brachys=короткий, dactylos=палец. Это короткий палец). имеет тип А2 генетическое заболевание, которое является аутосомно-доминантным, т.е. может передаваться от родителей к детям с вероятностью 50%. В этом случае изменение генетического материала приводит к неправильному развитию отдельных фаланг в эмбриональном периоде. фаза.
Генетическая причина этого расстройства неоднородна, а это означает, что разные мутации могут вызывать одни и те же изменения. В частности, ключевую роль играют мутации в специфическом сигнальном каскаде, влияющие на белок «фактор дифференциации роста 5» (GDF5) и соответствующий рецептор (рецептор BMP 1B).
Критичное дублирование
Ученым Стефану Мундлосу и Еве Клопоцки удалось определить крошечную дупликацию в некодирующих последовательностях генома как еще одну причину. Внутри этой дупликации нет гена в классическом понимании, а есть регулятор, так называемый «энхансерный» элемент. Это на большом расстоянии контролирует ген (BMP2 или костный морфогенетический белок 2), который оказывает решающее влияние на формирование паттерна кисти и пальцев.
Исследователи были удивлены тем, что изменения не в самом гене BMP2, а в регуляторе привели к дисрегуляции и, таким образом, к нарушению формирования рисунка пальцев. Таким образом, им удалось доказать, что изменения в некодирующих участках ДНК, ранее считавшиеся незначительными, также могут быть причиной развития заболеваний.
Характеристика критической области была доказана с помощью сравнительного анализа генов больных и здоровых членов семьи. Кроме того, был использован новый метод, так называемая сравнительная геномная гибридизация на основе микрочипов высокого разрешения (array-CGH, «генный чип»). Это позволило исследователям идентифицировать очень маленькую патогенную дупликацию генетического материала размером 5,5 тыс. пар оснований в идентифицированной области, которая в конечном итоге ответственна за появление короткопалости..
Исследователи распутывают сеть развития рук и пальцев
«Дупликация регуляторного элемента, который влияет на точный контроль генов во время эмбрионального развития, нарушает баланс в сигнальном пути BMP во время начального развития пальцев», - объясняет Стефан Мундлос, глава исследовательский проект. «Определив этот регулятор, мы поняли другую часть сложной сети, связанной с развитием кисти и пальцев».
Исследователь ожидает, что новые технологии, такие как массив CGH или высокопроизводительное секвенирование - секвенирование следующего поколения - обнаружат дальнейшие изменения в некодирующих последовательностях как причину врожденных пороков развития.