Болезнь Альцгеймера, впервые описанная немецким врачом Алоисом Альцгеймером в 1906 году, представляет собой нейродегенеративное заболевание, которым страдают около 50 миллионов человек во всем мире. Он характеризуется наличием амилоидных отложений и нейрофибриллярных клубков в головном мозге, поэтому современные методы лечения и исследования сосредоточены только на этих двух факторах. Однако американские исследователи определили еще один биохимический механизм, который должен сыграть решающую роль в появлении различных симптомов заболевания.
Нейрофибриллярные бляшки и дегенерации до сих пор привлекали внимание в связи с этим прогрессирующим заболеванием, которым в настоящее время страдает более 2 миллионов человек только во Франции. Бляшки, отложения белкового фрагмента, называемого бета-амилоидом, выглядят как скопления белка, расположенные в промежутках между нейронами. Нейрофибриллярные клубки, скрученные волокна тау, другого белка, выглядят как пучки волокон, которые накапливаются внутри клеток.
«Основная теория, основанная на накоплении бета-амилоида, существует уже несколько десятилетий, и были предприняты десятки клинических испытаний, основанных на этой теории, но все они потерпели неудачу», - говорит Райан Р. Джулиан, профессор химии и автор исследования. «Помимо бляшек, в мозге людей с болезнью Альцгеймера наблюдается лизосомное хранилище. Нейроны чувствительны к лизосомным проблемам, особенно к лизосомной перегрузке, которая, как мы сообщаем, является вероятной причиной болезни Альцгеймера».
Возможная корреляция между болезнью Альцгеймера и лизосомным расстройством накопления
Разрядом для них служит органелла, расположенная в клетках - лизосома. Старые белки и липиды отправляются в лизосому для расщепления на строительные блоки, которые затем возвращаются в клетку для включения в новые белки и липиды. Для поддержания клеточной функциональности синтез белка уравновешивается расщеплением белка.
У лизосомы, однако, есть слабое место: если то, что входит, не распадается на мелкие кусочки, они также не могут покинуть лизосому. Затем клетка решает, что лизосома не работает, и «сохраняет» ее, то есть откладывает лизосому в сторону и приступает к созданию новой. Если новая лизосома также выходит из строя, процесс повторяется, что приводит к клеточной перегрузке лизосом.
«Мозг людей с лизосомным расстройством накопления, другим хорошо изученным заболеванием, и людьми с болезнью Альцгеймера сходны с точки зрения лизосомного накопления. Но симптомы лизосомной болезни накопления появляются в течение нескольких недель после рождения и часто приводят к летальному исходу в течение нескольких лет. Болезнь Альцгеймера возникает намного позже в жизни. Поэтому сроки очень разные», - объясняет Джулиан.
Группа исследователей из отдела химии и отдела биомедицинских наук Калифорнийского университета в Риверсайде утверждает, что долгоживущие белки могут подвергаться спонтанным изменениям, которые могут сделать их неперевариваемыми лизосомами. «Долгоживущие белки становятся более проблематичными с возрастом и могут объяснить накопление в лизосомах, наблюдаемое при болезни Альцгеймера, возрастном заболевании. Если мы правы, это откроет новые возможности для лечения и профилактики этого заболевания», - говорит Джулиан.
На ту же тему: Болезнь Альцгеймера: элиминация амилоидных бляшек у мышей с помощью света и звука
Биохимические модификации аминокислот
Изменения, описанные в журнале ACS Central Science, происходят в фундаментальной структуре аминокислот, из которых состоят белки. Это эквивалентно изменению ориентации аминокислот, при этом аминокислоты спонтанно приобретают зеркальные отражения своей исходной структуры.«Ферменты, которые обычно расщепляют белки, не могут этого делать, потому что они не могут прикрепляться к белку».
“Это все равно, что пытаться надеть перчатку для левой руки на правую руку. В нашей статье мы показываем, что эта структурная модификация может происходить в бета-амилоидных и тау-белках, важных для болезни Альцгеймера. Эти белки подвергаются этой почти невидимой химии, что может объяснить, почему исследователи не обратили на это внимание».
«Давно известно, что эти модификации происходят в долгоживущих белках, но никто никогда не исследовал, могут ли эти модификации помешать лизосомам расщеплять белки. Один из способов избежать этого - перерабатывать белки, чтобы они не задерживались достаточно долго, чтобы подвергаться химическим изменениям. В настоящее время не существует лекарств, стимулирующих эту рециркуляцию - процесс, называемый аутофагией, - для лечения болезни Альцгеймера», - заключает Джулиан.