Все дело в упаковке - этот девиз относится и к нашим генам. Потому что белки оболочки также решают, активны или неактивны гены и какие именно. Ученые вывели линию мышей, у которых отсутствует упаковочный фермент, и поэтому они особенно хороши для изучения влияния этих оболочек на развитие рака, среди прочего.
Гены обычно тщательно упакованы в ядре клетки: соответствующие участки нитевидной ДНК обернуты вокруг небольших белков - гистонов - для экономии места. Неактивные гены часто упакованы особенно плотно. Определенные ферменты - так называемые гистоновые ацетилтрансферазы (HAT) - уменьшают связывание гистонов с ДНК, чтобы гены могли распаковываться и активироваться. Противниками HAT являются гистоновые деацетилазы (HDAC), которые усиливают упаковку и инактивацию генов и участвуют во многих регуляторных процессах. Мыши, которые не продуцируют HDAC, являются ценными модельными организмами для понимания важности HDAC в развитии заболевания и ожидаемых преимуществ препаратов, ингибирующих HDAC.
Мыши без упаковочного фермента
Ученым из GSF - Исследовательского центра окружающей среды и здоровья (GSF) удалось создать линию мышей, в которой ген, отвечающий за выработку одного из HDAC, гистондеацетилазы 2 (HDAC2), выключен. Последствия этого дефекта делают мышей интересными как для исследования рака, так и для исследования сердца. «Существует одиннадцать классических деацетилаз. Хитрость заключается в том, чтобы выяснить, какие деацетилазы контролируют какие процессы», - объясняет профессор Мартин Гёттлихер, глава Института токсикологии GSF, который вместе с учеными из Института биологии развития GSF (IDG) предложил создать линию мышей с дефицитом HDAC2..
Геттлихер сам интересуется механизмами регуляции, которые приводят к развитию опухолей толстой кишки - вероятно, здесь играет роль HDAC2. Для некоторых других опухолей уже известно, что упаковка, усиленная гистондеацетилазой, по-видимому, инактивирует гены, которые обычно приводят клетки к запрограммированной гибели клеток (апоптозу). Ингибиторы HDAC могут реактивировать апоптоз и, таким образом, остановить рост опухоли.
Аномальный рост сердца из-за переупаковки генов?
HDAC2 участвует и в других процессах, например, в росте клеток сердца. Именно поэтому ученые GSF также сотрудничают с американской исследовательской группой во главе с профессором Джонатаном Эпштейном из Пенсильванского университета, которая занимается именно этим аспектом. В настоящее время ученые совместно сообщают в журнале Nature Medicine, что HDAC2 играет роль в развитии патологического увеличения сердца - сердечной гипертрофии.
Если сердце перегружено, например, стрессом или перенапряжением, оно реагирует ростом - становится все больше и больше, но не эффективнее. В конечном итоге это может привести к сердечной недостаточности. HDAC2, очевидно, участвует в этой смертельной спирали, потому что у мышей с дефицитом HDAC2 сердце не увеличивалось даже при тяжелых физических нагрузках. HDAC2 препятствует сигнальному пути, необходимому для запуска гипертрофического роста. «Если вы найдете способ специфического ингибирования HDAC2, возможно, вы сможете разработать лекарство против этой болезни», - надеется Гёттлихер.
Фермент с преимуществами и недостатками
Но не следует делать вывод, что активность HDAC2 исключительно вредна», - объясняет доктор. Томас Флосс (IDG), который создал линию мышей с использованием хорошо зарекомендовавшей себя технологии генных ловушек в GSF: «Мыши демонстрируют различные нарушения без HDAC2, например, они значительно меньше своих братьев и сестер дикого типа». Как и все гистоновые деацетилазы, HDAC2, очевидно, вмешивается в тонко настроенные регуляторные цепи.
Поэтому для потенциальных терапевтических подходов важно найти ингибиторы, которые избирательно выключают только очень специфические HDAC. «Вопрос в том, какие отдельные HDAC вам придется вмешиваться, чтобы бороться с болезнями, не мешая другим процессам, важным для здоровья», - подчеркивает Гёттлихер, - и мыши GSF должны помочь решить этот вопрос.