Ахиллесова пята возбудителя сибирской язвы
Особое коварство сибирской язвы заключается в том, что искоренить возбудителя антибиотиками недостаточно - токсины, вырабатываемые бактериями, еще смертельно опасны. Теперь исследователи сделали шаг вперед на пути к эффективному контрлекарству: они также выяснили до сих пор неизвестную структуру третьего токсина сибирской язвы и его механизм действия. Кажется, он самым коварным образом нарушает метаболизм хозяина. Но при этом обнаруживается многообещающая уязвимость.
Всего год назад бактерии сибирской язвы были известны как потенциальные боевые биологические агенты, но прежде всего как патогены для копытных. Людей это, похоже, почти не коснулось - пока события осени 2001 года не изменили все. Бактерии производят три токсина, которые тесно взаимодействуют друг с другом, но каждый из них может быть смертельным сам по себе.
Из троицы токсинов, работающих рука об руку, двоим уже пришлось раскрыть свой секрет. В 1997 году исследователи опубликовали структуру так называемого защитного антигена, который опосредует проникновение в клетку. В ноябре 2001 года последовала структура летального фактора, убивающего иммунные клетки. Высвобождающиеся в результате воспалительные факторы приводят к септическому шоку у инфицированного человека. Последний оставшийся фрагмент головоломки называется фактором отека, потому что он приводит к задержке жидкости. Как именно он выполняет эту задачу, теперь стало известно Wei-Jen Tang и его коллегам из Чикагского университета.
Здесь исследовательская группа извлекла выгоду из того факта, что Тан много лет изучал механизмы клеточной коммуникации и специально сосредоточился на ферменте под названием аденилатциклаза. В ответ на определенные сигналы, такие как адреналин, встроенный в мембрану фермент превращает передатчик клеточной энергии аденозинтрифосфат (АТФ) во вторичный мессенджер циклоаденозинмонофосфат (цАМФ), который выполняет множество задач и изменяет частоту сердечных сокращений. уровень сахара в крови, память и обучение. Однако передозировка может быть фатальной. Затем клетки теряют способность регулировать окружающую среду, вода вытекает наружу, что приводит к отеку и гибели клеток.
Эдема-фактор бактерий сибирской язвы использует этот механизм. Потому что фактор фактически безвреден, пока не соприкоснется с белком кальмодулином: структура сибиреязвенного токсина изменяется и создается карман, в котором он может связывать и конвертировать АТФ подобно аденилатциклазе. Однако она в 1000 раз активнее.
Однако трехмерная структура фактора отека также таит в себе идеальную мишень для возможных лекарств, потому что этот карман должно быть легко заблокировать даже небольшими молекулами. Поскольку он также отличается от аденилатциклазы человека, риск перекрестной реакции с нормальной активностью фермента невелик.